Glofitamab dans le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après une thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique CD19 (Glory)

A) Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

3. Lymphome diffus à grandes cellules B diagnostiqué histologiquement, SAI initialement, tel que défini par les lignes directrices de l'OMS de 2016 et maladie récidivante et réfractaire confirmée, définie comme suit.

   • Récidive : maladie qui a récidivé à la suite d'une réponse qui a duré plus de 6 mois après la fin de la dernière ligne de traitement.
   • Réfractaire : maladie qui n'a pas répondu ou qui a progressé moins de 6 mois après la fin de la dernière ligne de traitement.
4. Les patients RR-DLBCL qui devraient subir un traitement par cellules CAR-T CD 19 avant le recrutement de cette étude ont obtenu une réponse partielle (RP) un ou trois mois après la perfusion de cellules CAR-T (si le patient atteint une RP à un ou trois mois, les patients doivent s'inscrire dans un délai d'au moins 3 mois après la perfusion de cellules CAR-T.)
5. ECOG PS : 0-2

6. Fonction hématologique adéquate, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes (si la cytopénie est associée à une atteinte de la moelle osseuse, le sujet est exclu) :

   • Neutrophile absolu > 1 000/mm3
   • Hémoglobine > 9,0 g/dL (sans transfusion dans les 21 jours précédant l'administration du glofitamab)
   • Plaquettes > 75 000/mm3 (sans transfusion dans les 21 jours précédant l'administration du glofitamab)
   • Si le patient ne récupère pas la neutropénie à un mois même s'il atteint la RP, l'investigateur peut attendre jusqu'à 3 mois après avoir atteint la première RP à un mois. Cependant, le patient doit rester en statut PR.
7. Antigène SARS-CoV-2 ou test PCR négatif dans les 7 jours précédant l'inscription

8. Fonctionnement adéquat des organes, tel que défini par les valeurs de laboratoire suivantes

   • AST, ALT <3,0x limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine totale < 1,5 X LSN (Patients ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert et chez qui les élévations de la bilirubine totale sont accompagnées d'une bilirubine indirecte élevée sont éligibles si la bilirubine totale est ≤ 3x LSN).
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min.

9. Les sujets féminins doivent répondre aux critères suivants :

   • Test de grossesse : pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage
   • Contraception : les patientes doivent accepter soit de rester complètement abstinentes, soit d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an lors du dépistage ; jusqu'à au moins 3 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la période la plus longue si le patient est un homme. Si la patiente est une femme, une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la période la plus longue. ( Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période)

10. Les sujets masculins doivent répondre aux critères suivants

    • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif ainsi qu'une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec <1 % par an pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'étude. traitement.
    • Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période d'étude.
11. Disposer d'échantillons de tissus tumoraux en stock pour un séquençage ciblé
12. Au moins une lésion ganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥ 1,5 cm), ou une lésion extraganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥ 1 cm), telle que mesurée par tomodensitométrie
13. Espérance de vie ≥ 12 semaines

B) Critères d'exclusion :

1. Les patients n’ont pas répondu à la thérapie cellulaire CD19 CAR-T.
2. Patients ayant reçu des anticorps bispécifiques préalablement traités.
3. Antécédents actuels ou passés de lymphome primaire ou secondaire du système nerveux central (SNC).
4. La neuropathie périphérique a été évaluée comme étant de grade > 1 selon NCI CTCAE v5.0 au moment de l'inscription.

5. Antécédents actuels ou passés de maladies du SNC, telles qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.

   - Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et n'ont aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l'investigateur, sont autorisés.

6. L'une des valeurs de laboratoire anormales suivantes, à moins que des valeurs de laboratoire anormales ne soient associées au lymphome sous-jacent par l'investigateur. (Les patients ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert et chez qui des élévations de la bilirubine totale sont accompagnées d'une bilirubine indirecte élevée sont éligibles si la bilirubine totale est ≤ 3 × LSN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 X limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine totale ≥ 1,5 X LSN.
7. Présente une tumeur maligne concomitante ou a eu une tumeur maligne (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou d'un carcinome cervical in situ correctement traité) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement à l'étude.
8. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires graves de la chirurgie.

9. Utilisation concomitante d'immunosuppresseurs, à l'exception des éléments suivants :

   - Stéroïde intranasal, inhalé ou topique, ou injection locale de stéroïdes (telle qu'une injection intra-articulaire)

   • Dose physiologique ≤ 10 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes de corticostéroïde systémique
   • Prémédication avec des stéroïdes pour prévenir une réaction d'hypersensibilité (telle qu'une prémédication avant un scanner). À la discrétion de l'investigateur, l'utilisation de prednisolone à ≥ 10 mg pour l'insuffisance surrénalienne peut être acceptable.

10. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou active

    • Infarctus du myocarde : dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥III de la New York Heart Association) ou maladie cardiaque de classe d'évaluation objective C ou D, ou arythmies cardiaques graves nécessitant un traitement médicamenteux, y compris l'un des éléments suivants : ➀ Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % selon mesuré par échocardiographie, ➁ QTc > 480 msec (en utilisant la formule QTcF) sur l'ECG au moment du dépistage, ➂ angor instable, ④ arythmies ventriculaires sauf contractions ventriculaires bénignes prématurées, ⑤ arythmies supraventriculaires et ganglionnaires médicalement incontrôlées, ⑥ anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque, ⑦ maladie valvulaire avec dysfonctionnement cardiaque documenté

11. D'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou incontrôlées (par exemple, diabète sucré incontrôlé, pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.) qui, selon l'investigateur, empêcheraient la participation du sujet à l'essai clinique.

    • D'autres problèmes médicaux aigus ou chroniques graves comprennent la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin, la pneumopathie, la fibrose pulmonaire ou les problèmes psychiatriques, y compris les pensées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'essai clinique ou au traitement à l'étude, ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats des essais cliniques.
12. Infection active ou réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale (y compris, mais sans s'y limiter, le SRAS-COV-2, l'EBV, le cytomégalovirus (CMV), l'hépatite B, l'hépatite C et le VIH), fongique, mycobactérienne ou d'autres agents pathogènes. (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) ou de tout épisode d'infection majeur nécessitant une hospitalisation ou nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant la première perfusion du médicament à l'étude.

13. Les maladies auto-immunes actives peuvent être exacerbées lors de l'administration d'immunostimulants.

    - Cependant, les sujets atteints de diabète sucré de type I, de vitiligo, de psoriasis ou d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

14. Incapable de comprendre ou de se conformer aux instructions et exigences des essais cliniques ou avoir des antécédents de non-conformité au traitement médical

15. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).

    - La grossesse est définie comme l'état d'une femme depuis la grossesse confirmé par un test de laboratoire sérique hCG positif (> 5 mUI/mL) jusqu'à l'interruption de grossesse.

16. La vaccination vivante est interdite dans les 4 semaines précédant la première dose et pendant la participation aux essais cliniques.

    • Cependant, les vaccins inactivés tels que les vaccins contre la grippe et la COVID sont autorisés.
    • L’administration concomitante d’un vaccin non vivant approuvé contre la COVID-19 est autorisée. Des exemples de vaccins autorisés comprennent les vaccins à ARNm, à virus inactivé et à vecteur viral déficient en réplication. La décision quant à l’opportunité et au moment d’administrer un vaccin contre la COVID-19 doit être individualisée par l’investigateur en consultation avec le patient.

    • Les facteurs à prendre en compte lors de la prise de décision individualisée pour les patients recevant du glofitamab sont les suivants :

      • Risque d’infection par le SRAS-CoV-2 et bénéfice potentiel du vaccin
      • L'état général du patient et les complications potentielles associées à l'infection par le SRAS-CoV-2
      • Gravité et gravité de la maladie sous-jacente
      • Épidémiologie du COVID-19 chez le patient
    • Pour les patients qui prévoient de recevoir un vaccin contre la COVID-19 nécessitant deux doses, il est recommandé qu'ils terminent le cycle de vaccination (c'est-à-dire qu'ils doivent recevoir la deuxième dose) au moins sept jours avant de commencer le traitement à l'étude afin de maximiser l'efficacité du vaccin. Pour les vaccins nécessitant une dose unique, il est recommandé aux patients d'être vaccinés au moins 28 jours avant de commencer le traitement à l'étude afin de maximiser l'efficacité du vaccin, à moins qu'un retard dans le traitement ne soit cliniquement inacceptable.
    • Si un vaccin contre la COVID-19 est administré alors que le patient reçoit déjà un traitement par glofitamab, le vaccin contre la COVID-19 doit être administré au milieu d'un cycle de traitement, par exemple une semaine avant ou après une dose de glofitamab. L'administration du vaccin doit être programmée pour avoir lieu après la fin de l'administration d'augmentation du glofitamab et au moins une semaine après l'administration de la dose cible de glofitamab.
    • Le syndrome de libération des cytokines (SRC) est un risque lié au glofitamab qui survient le plus souvent lors d'une administration progressive. De nombreux vaccins contre la COVID-19 sont hautement immunogènes et leur risque de potentialisation du SRC est inconnu.

17. Maladie hépatique liée au virus de l’hépatite B (VHB), comme les suivantes :

    • Hépatite chronique avec cirrhose
    • La réactivation du VHB (les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme un AgHBs négatif et un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb]) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils soient prêts à subir un test ADN le jour 1 de chaque cycle et tous les 3 mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement à l'étude et un traitement antiviral approprié.)
    • Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) au moment du dépistage (antigène de surface du VHB positif et ADN du VHB positif)

18. Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage (ARN du VHC positif si positif aux anticorps anti-VHC au moment du dépistage)

    - Résultats de tests positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) - Les patients positifs aux anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

19. Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage.

    - Les personnes dont le test VIH est positif lors du dépistage sont éligibles, à condition qu'elles soient stables sous traitement antirétroviral, avoir un taux de CD4 ≥ 200/μL et avoir une charge virale indétectable. Les patients séropositifs doivent être surveillés conformément aux normes locales/institutionnelles pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude.

20. Infection positive par le SRAS-CoV-2 dans les 30 jours précédant le premier traitement à l'étude, y compris infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2.

    - Les patients peuvent être éligibles s'ils ne présentent aucun symptôme respiratoire persistant, aucun signe d'infiltrations pulmonaires au scanner thoracique et ont une PCR négative au cours des 30 jours précédant le premier traitement à l'étude.

21. Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr.
22. Transplantation antérieure d'organe solide.
23. Transplantation allogénique préalable de cellules souches.
24. Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
25. Antécédents connus ou suspectés de HLH.