Glofitamab 在 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗后复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的应用 (Glory)

A) 纳入标准：

1. 签署知情同意书。
2. 签署知情同意书时年龄≥18岁。

3. 组织学诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，NOS，最初根据 2016 年 WHO 指南定义，并确诊为复发性和难治性疾病，定义如下。

   • 复发：完成最后一线治疗后持续 6 个月以上的缓解后疾病复发。
   • 难治性：最后一线治疗完成后 6 个月内没有反应或进展的疾病
4. 在招募本研究之前应接受 CD 19 CAR-T 细胞治疗的 RR-DLBCL 患者在 CAR-T 细胞输注后一或三个月时已达到部分缓解 (PR)（如果患者在一或三个月内达到 PR，患者必须在 CAR-T 细胞输注后至少 3 个月内注册。）
5. ECOG PS：0-2

6. 足够的血液学功能，由以下实验室值定义（如果血细胞减少与骨髓受累相关，则排除受试者）：

   • 中性粒细胞绝对值 > 1,000/mm3
   • 血红蛋白 > 9.0 g/dL（给予格洛菲他玛前 21 天内未输血）
   • 血小板 > 75,000/mm3（给予格洛菲他玛前 21 天内未输血）
   • 如果患者即使达到 PR，但在 1 个月后中性粒细胞减少症仍未恢复，研究者可以等到 1 个月首次达到 PR 后的 3 个月。 然而，患者必须保持 PR 状态。
7. 入组前 7 天内 SARS-CoV-2 抗原或 PCR 检测呈阴性

8. 足够的器官功能，由以下实验室值定义

   • AST、ALT < 3.0 倍正常上限 (ULN)。
   • 总胆红素 < 1.5 X ULN（有吉尔伯特综合征病史且总胆红素升高伴有间接胆红素升高的患者，如果总胆红素≤ 3x ULN，则符合资格）。
   • 血清肌酐≤1.5mg/dL，肌酐清除率≥50ml/min。

9. 女性受试者必须满足以下标准：

   • 妊娠试验：对于有生育能力的女性，筛查时血清或尿液妊娠试验呈阴性
   • 避孕：患者必须同意保持完全禁欲或使用两种有效的避孕方法，使每年筛查失败率<1%；直到用 obinutuzumab 预治疗后至少 3 个月、最后一次格洛菲他单抗给药后 2 个月、最后一次托珠单抗给药后 2 个月（如果适用），如果患者是男性，以较长者为准。 如果患者是女性，应使用有效的避孕措施，直至使用奥比妥珠单抗预治疗后至少 18 个月、最后一次格洛菲他玛治疗后 2 个月或最后一次托珠单抗治疗后 3 个月（如果适用），以较长者为准。 （ 男性在此期间不得捐献精子）

10. 男性受试者需满足以下标准

    • 对于具有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加上其他避孕方法，在最后一次研究后至少 6 个月内，每年的失败率<1%治疗。
    • 在此研究期间，男性不得捐献精子。
11. 储存肿瘤组织样本可用于靶向测序
12. 根据 CT 扫描测量，至少有 1 个二维可测量（≥ 1.5 cm）结节病灶，或 1 个二维可测量（≥1 cm）结外病灶
13. 预期寿命≥12周

B) 排除标准：

1. 患者对 CD19 CAR-T 细胞疗法没有反应。
2. 接受过先前治疗的双特异性抗体的患者。
3. 目前或既往有原发性或继发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤病史。
4. 入组时根据 NCI CTCAE v5.0，周围神经病变被评估为 >1 级。

5. 目前或既往有中枢神经系统疾病史，例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病。

   - 允许有中风病史、过去 2 年内未经历过短暂性脑缺血发作的中风且经研究者判断没有残留神经功能缺损的患者。

6. 以下任何异常实验室值，除非根据研究者的说法，异常实验室值与潜在淋巴瘤相关。 （有吉尔伯特综合征病史且总胆红素升高伴有间接胆红素升高的患者，如果总胆红素≤ 3 × ULN，则符合资格）

   • AST/ ALT ≥ 3.0 X 正常上限 (ULN)。
   • 总胆红素 ≥ 1.5 X ULN。
7. 患有合并恶性肿瘤或在开始研究治疗前的过去 3 年内患有恶性肿瘤（经过适当治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）
8. 在开始研究治疗前 21 天内接受过大手术或尚未从手术的严重副作用中恢复

9. 同时使用免疫抑制剂，但以下情况除外：

   - 鼻内、吸入或局部类固醇，或局部类固醇注射（例如关节内注射）

   • 生理剂量≤10毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇
   • 术前服用类固醇以预防过敏反应（例如 CT 扫描前术前用药）。 根据研究者的判断，使用 ≥10 mg 的泼尼松龙治疗肾上腺功能不全是可以接受的。

10. 具有临床意义或活动性的心血管疾病

    • 心肌梗塞：进入研究前 6 个月内
    • 不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 ≥III 级）或客观评估 C 级或 D 级心脏病，或需要药物治疗的严重心律失常，包括以下任何情况： ➀ 左心室射血分数 (LVEF) < 50%，如通过超声心动图测量，➁ 筛选时心电图 QTc > 480 毫秒（使用 QTcF 公式），➂ 不稳定型心绞痛，④ 室性心律失常（良性室性早搏除外），⑤ 药物无法控制的室上性和结性心律失常，⑥ 需要起搏器的传导异常，⑦伴有心功能不全的瓣膜疾病

11. 研究者认为其他伴随的严重和/或不受控制的医疗状况（例如不受控制的糖尿病、慢性胰腺炎、活动性慢性肝炎等）将妨碍受试者参与临床试验。

    • 其他严重的急性或慢性疾病包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括最近（过去 1 年）或活跃的自杀想法或行为；研究者认为，实验室异常可能会增加参与临床试验或研究治疗的风险，或者可能干扰临床试验结果的解释。
12. 主动感染或潜伏感染重新激活，无论是细菌、病毒（包括但不限于 SARS-COV-2、EBV、巨细胞病毒 (CMV)、乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV）、真菌、分枝杆菌或其他病原体（不包括甲床真菌感染）或首次研究药物输注前 4 周内需要住院或需要全身治疗的任何重大感染发作。

13. 服用免疫刺激剂后，活动性自身免疫性疾病可能会加剧。

    - 然而，患有 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣或甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合资格。

14. 无法理解或遵守临床试验说明和要求，或有不遵守药物治疗的历史

15. 怀孕或哺乳（哺乳）妇女。

    - 妊娠的定义是女性从妊娠经血清 hCG 实验室检测呈阳性 (>5 mIU/mL) 确认至终止妊娠的状况。

16. 首次接种前 4 周内以及参与临床试验期间禁止活疫苗接种。

    • 但是，允许使用灭活疫苗，例如流感疫苗和新冠疫苗。
    • 允许同时接种经批准的非活 COVID-19 疫苗。 允许的疫苗包括 mRNA、灭活病毒和复制缺陷型病毒载体疫苗。 是否以及何时接种 COVID-19 疫苗应由研究者与患者协商后做出个体化决定。

    • 为接受格洛菲他单抗治疗的患者做出个体化决定时需要考虑的因素包括：

      • SARS-CoV-2 感染的风险和疫苗的潜在益处
      • 患者的一般状况以及与 SARS-CoV-2 感染相关的潜在并发症
      • 基础疾病的严重程度和严重性
      • 患者所在地的 COVID-19 流行病学
    • 对于计划接种需要两剂的 COVID-19 疫苗的患者，建议他们在开始研究治疗前至少 7 天完成疫苗接种过程（即应接受第二剂），以最大限度地提高疫苗功效。 对于需要单剂的疫苗，建议患者在开始研究治疗前至少 28 天接种疫苗，以最大限度地提高疫苗功效，除非临床上不可接受延迟治疗。
    • 如果在患者已经接受格洛菲他玛治疗时接种了 COVID-19 疫苗，则应在治疗周期的中间接种 COVID-19 疫苗，例如，在服用格洛菲他玛之前或之后一周。 疫苗的接种时间应在格洛菲他玛逐步给药完成后以及目标格洛菲他玛剂量给药后至少一周进行。
    • 细胞因子释放综合征（CRS）是格洛菲他单抗的一种风险，最常见于逐步给药期间。 许多 COVID-19 疫苗具有高度免疫原性，其增强 CRS 的风险尚不清楚。

17. 乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的肝脏疾病，例如：

    • 慢性肝炎伴肝硬化
    • HBV 再激活（隐匿性或既往 HBV 感染（定义为 HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性）的患者，如果 HBV DNA 检测不到，则可以包括在内，前提是他们愿意在每个周期的第 1 天接受 DNA 检测，并且在最后一个周期的研究治疗和适当的抗病毒治疗后，每 3 个月进行一次，持续至少 12 个月。）
    • 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（HBV 表面抗原阳性和 HBV DNA 阳性）

18. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果筛查时抗 HCV 抗体呈阳性，则 HCV RNA 呈阳性）

    - 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阳性 - 仅当聚合酶链反应 (PCR) 的 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。

19. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性史；对于艾滋病毒状况未知的患者，将在筛查时进行艾滋病毒检测。

    - 筛查时 HIV 检测呈阳性的个人符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4 计数≥ 200/μL，并且病毒载量无法检测到。 HIV 阳性患者在接受研究治疗时应按照当地/机构标准进行监测。

20. 首次研究治疗前 30 天内 SARS-CoV-2 感染呈阳性，包括无症状 SARS-CoV-2 感染。

    - 如果患者没有持续的呼吸道症状，胸部 CT 没有肺部浸润的证据，并且在第一次研究治疗前 30 天内 PCR 呈阴性，则可能符合资格。

21. 已知或疑似慢性活动性 Epstein-Barr 病毒感染。
22. 先前的实体器官移植。
23. 先前的同种异体干细胞移植。
24. 进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史。
25. 已知或疑似 HLH 病史。