Glofitamab ved residiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom etter CD19 kimær antigenreseptor T-celleterapi (Glory)

A) Inkluderingskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.

3. Histologisk diagnostisert diffust storcellet B-celle lymfom, NOS initialt, som definert av 2016 WHOs retningslinjer og bekreftet residiverende og refraktær sykdom, definert som følger.

   • Tilbakefall: sykdommen som har gjentatt seg etter en respons som varte i over 6 måneder etter fullført siste behandlingslinje.
   • Refraktær: sykdommen som ikke responderte på eller som progredierte mindre enn 6 måneder etter fullføring av siste behandlingslinje
4. RR-DLBCL-pasienter som bør gjennomgå CD 19 CAR-T-cellebehandling før rekruttering av denne studien har oppnådd partiell respons (PR) én eller tre måneder etter CAR-T-celleinfusjon (Hvis pasienten oppnår PR etter én eller tre måneder, Pasienter må registreres innen minst 3 måneder etter CAR-T-celleinfusjon.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, som definert av følgende laboratorieverdier (Hvis cytopeni er assosiert med benmargspåvirkning, er forsøkspersonen ekskludert):

   • Absolutt nøytrofil > 1000/mm3
   • Hemoglobin > 9,0 g/dL (transfusjonsfri innen 21 dager før administrering av glofitamab)
   • Blodplater > 75 000/mm3 (transfusjonsfri innen 21 dager før administrering av glofitamab)
   • Hvis pasienten ikke gjenoppretter nøytropeni etter en måned selv om han oppnådde PR, kunne utrederen vente til 3 måneder fra første gang oppnådde PR ved en måned. Pasienten må imidlertid forbli i PR-status.
7. Negativ SARS-CoV-2-antigen eller PCR-test innen 7 dager før påmelding

8. Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av følgende laboratorieverdier

   • AST, ALT < 3,0x øvre normalgrense (ULN).
   • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN (pasienter med dokumentert historie med Gilberts syndrom og hvor total bilirubinøkning er ledsaget av forhøyet indirekte bilirubin er kvalifisert hvis total bilirubin er ≤ 3x ULN).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

9. Kvinnelige fag må oppfylle følgende kriterier:

   • Graviditetstest: For kvinner i fertil alder, negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening
   • Prevensjon: Pasienter må godta enten å forbli fullstendig avholdende eller å bruke to effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år fra screening; inntil minst 3 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst dersom pasienten er en mann. Hvis pasienten er kvinne, bør effektiv prevensjon brukes inntil minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab eller 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. ( Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode)

10. Mannlige forsøkspersoner må oppfylle følgende kriterier

    • Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på <1 % per år i minst 6 måneder etter siste dose av studien behandling.
    • Menn må avstå fra å donere sæd i løpet av denne studieperioden.
11. Å ha tumorvevsprøver i lagring tilgjengelig for målrettet sekvensering
12. Minst én todimensjonalt målbar (≥ 1,5 cm) nodallesjon, eller en todimensjonalt målbar (≥1 cm) ekstranodal lesjon, målt på CT-skanning
13. Forventet levealder ≥ 12 uker

B) Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter har ikke respondert på CD19 CAR-T-celleterapi.
2. Pasienter som mottok tidligere behandlede bispesifikke antistoffer.
3. Nåværende eller tidligere historie med primært eller sekundært sentralnervesystem (CNS) lymfom.
4. Perifer nevropati ble vurdert til å være grad >1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 ved påmelding.

5. Nåværende eller tidligere historie med CNS-sykdom, slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom.

   - Pasienter med hjerneslag i anamnesen som ikke har opplevd hjerneslag med forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 2 årene og som ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som vurdert av utrederen, er tillatt.

6. Enhver av følgende unormale laboratorieverdier, med mindre unormale laboratorieverdier er assosiert med det underliggende lymfomet i henhold til etterforskeren. (Pasienter med en dokumentert historie med Gilberts syndrom og hvor total bilirubinøkning er ledsaget av forhøyet indirekte bilirubin er kvalifisert hvis total bilirubin er ≤ 3 × ULN)

   • ASAT/ALAT ≥ 3,0 X øvre normalgrense (ULN).
   • Totalt bilirubin ≥ 1,5 X ULN.
7. Har en samtidig malignitet eller hatt en malignitet (bortsett fra passende behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller cervical carcinoma in situ) i løpet av de siste 3 årene før oppstart av studiebehandlingen
8. Gjennomgikk en større operasjon innen 21 dager før studiebehandlingen startet eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger av operasjonen

9. Samtidig bruk av immunsuppressiva, med unntak av følgende:

   - Intranasal, inhalert eller topisk steroid, eller lokal steroidinjeksjon (som intraartikulær injeksjon)

   • Fysiologisk dose ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende doser av systemisk kortikosteroid
   • Premedisinering med steroider for å forhindre overfølsomhetsreaksjon (som premedisinering før en CT-skanning). Etter etterforskerens skjønn kan bruk av prednisolon ved ≥10 mg ved binyrebarksvikt være akseptabelt.

10. Klinisk signifikant eller aktiv kardiovaskulær sykdom

    • Hjerteinfarkt: innen 6 måneder før studiestart
    • Ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥III) eller objektiv vurdering klasse C eller D hjertesykdom, eller alvorlige hjertearytmier som krever medisinering, inkludert noen av følgende: ➀ Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som målt ved ekkokardiografi, ➁ QTc > 480 msek (ved bruk av QTcF-formelen) på EKG ved screening, ➂ ustabil angina, ④ ventrikulære arytmier, bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger, ⑤ medisinsk ukontrollert supraventrikulær konduktivitet og paraventrikulær konduktivitet , ⑦ klaffesykdom med dokumentert hjertedysfunksjon

11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes mellitus, kronisk pankreatitt, aktiv kronisk hepatitt, etc.) som etterforskeren vurderer vil utelukke forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien.

    • Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkluderer kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander, inkludert nylige (i siste 1 år) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med deltakelse i den kliniske utprøvingen eller studiebehandlingen, eller som kan forstyrre tolkningen av resultater fra kliniske forsøk.
12. Aktiv infeksjon eller reaktivering av en latent infeksjon, enten bakteriell, viral (inkludert, men ikke begrenset til SARS-COV-2, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitt B, hepatitt C og HIV), sopp-, mykobakterielle eller andre patogener (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller som krever systemisk behandling innen 4 uker før den første infusjonen av studiemedikamentet.

13. Aktive autoimmune sykdommer kan forverres ved administrering av immunstimulerende midler.

    - Personer med type I diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis eller hypotyreose eller hypertyreose som ikke krever immunsuppressiv behandling er imidlertid kvalifisert.

14. Ute av stand til å forstå eller etterkomme instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger eller har en historie med manglende overholdelse av medisinsk terapi

15. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.

    - Graviditet er definert som tilstanden til en kvinne fra graviditet som bekreftet av positiv serum-hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml) til svangerskapsavbrudd.

16. Levende vaksinasjon er forbudt innen 4 uker før første dose og under deltakelse i kliniske studier.

    • Inaktiverte vaksiner som influensa- og COVID-vaksiner er imidlertid tillatt.
    • Samtidig administrering av en godkjent ikke-levende COVID-19-vaksine er tillatt. Eksempler på tillatte vaksiner inkluderer mRNA, inaktivert virus og replikasjonsmangelfulle virale vektorvaksiner. Beslutningen om hvorvidt og når en covid-19-vaksine skal administreres, bør individualiseres av etterforskeren i samråd med pasienten.

    • Faktorer som bør vurderes når man tar den individuelle avgjørelsen for pasienter som får glofitamab inkluderer følgende:

      • Risiko for SARS-CoV-2-infeksjon og potensiell nytte av vaksinen
      • Den generelle tilstanden til pasienten og potensielle komplikasjoner forbundet med SARS-CoV-2-infeksjon
      • Alvorlighet og alvorlighetsgrad av den underliggende sykdommen
      • Epidemiologi av COVID-19 på pasientens plassering
    • For pasienter som planlegger å motta en covid-19-vaksine som krever to doser, anbefales det at de fullfører vaksinasjonsforløpet (dvs. de bør få den andre dosen) minst syv dager før studiebehandlingen starter for å maksimere vaksinens effekt. For vaksiner som krever en enkeltdose, anbefales det at pasienter vaksineres minst 28 dager før studiebehandling starter for å maksimere vaksinens effekt med mindre en forsinkelse i behandlingen er klinisk uakseptabel.
    • Hvis en covid-19-vaksine gis mens pasienten allerede får behandling med glofitamab, bør covid-19-vaksinen gis midt i en behandlingssyklus, for eksempel en uke før eller etter en dose glofitamab. Administreringen av vaksinen bør tidsbestemmes til å finne sted etter fullført glofitamab step-up dosering og minst én uke etter administrering av måldosen glofitamab.
    • Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) er en risiko for glofitamab som opptrer oftest under opptrappingsdosering. Mange COVID-19-vaksiner er svært immunogene, og risikoen for potensering av CRS er ukjent.

17. Hepatitt B-virus (HBV) relatert leversykdom, slik som følgende:

    • Kronisk hepatitt med skrumplever
    • HBV-reaktivering (pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positivt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb]) kan inkluderes hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forutsatt at de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver 3. måned i minst 12 måneder etter siste syklus med studiebehandling og passende antiviral terapi.)
    • Hepatitt B-virus (HBV) infeksjon ved screening (HBV overflateantigenpositiv og HBV DNA-positiv)

18. Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (HCV RNA-positiv hvis positiv for anti-HCV-antistoff ved screening)

    - Positive testresultater for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff - Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.

19. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositiv status; for pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved screening.

    - Personer med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert, forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200/μL og har en upåviselig virusmengde. HIV-positive pasienter bør overvåkes i henhold til lokale/institusjonelle standarder mens de får studiebehandling.

20. Positiv SARS-CoV-2-infeksjon innen 30 dager før den første studiebehandlingen, inkludert asymptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon.

    - Pasienter kan være kvalifisert hvis de ikke har vedvarende luftveissymptomer, ingen tegn på lungeinfiltrater på CT-thorax og har en negativ PCR i løpet av de 30 dagene før den første studiebehandlingen.

21. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfeksjon.
22. Tidligere solid organtransplantasjon.
23. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
24. Historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
25. Kjent eller mistenkt historie med HLH.