CD19 키메라 항원 수용체 T세포 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에 대한 글로피타맙 (Glory)

가) 포함 기준:

1. 서명된 사전 동의서.
2. 사전 동의서에 서명할 당시 연령이 18세 이상입니다.

3. 2016년 WHO 지침에 정의된 바와 같이 조직학적으로 미만성 거대 B세포 림프종(NOS)으로 진단되었으며 다음과 같이 정의된 재발성 및 불응성 질환으로 확인되었습니다.

   • 재발: 마지막 치료를 완료한 후 6개월 이상 지속된 반응 이후 재발된 질병입니다.
   • 불응성: 마지막 치료에 반응이 없거나 6개월 이내에 진행된 질병
4. 본 연구에 참여하기 전에 CD19 CAR-T 세포 치료를 받아야 하는 RR-DLBCL 환자는 CAR-T 세포 주입 후 1~3개월에 부분 반응(PR)을 달성했습니다(환자가 1~3개월에 PR을 달성한 경우, 환자는 CAR-T 세포 주입 후 최소 3개월 이내에 등록해야 합니다.)
5. ECOG PS: 0-2

6. 다음 실험실 값으로 정의된 적절한 혈액학적 기능(혈구감소증이 골수 침범과 연관되어 있는 경우 대상자는 제외됩니다):

   • 절대호중구 > 1,000/mm3
   • 헤모글로빈 > 9.0 g/dL (글로피타맙 투여 전 21일 이내에 수혈을 하지 않음)
   • 혈소판 > 75,000/mm3 (글로피타맙 투여 전 21일 이내에 수혈 없음)
   • 환자가 PR을 달성했지만 1개월 내에 호중구감소증이 회복되지 않는 경우, 연구자는 1개월에 처음 PR을 달성한 후 3개월까지 기다릴 수 있습니다. 그러나 환자는 PR 상태를 유지해야 합니다.
7. 등록 전 7일 이내에 음성 SARS-CoV-2 항원 또는 PCR 테스트

8. 다음 실험실 값으로 정의된 적절한 기관 기능

   • AST, ALT < 3.0x 정상 상한(ULN).
   • 총 빌리루빈 < 1.5 X ULN(문서화된 길버트 증후군 병력이 있고 총 빌리루빈 상승에 간접 빌리루빈 상승이 동반된 환자는 총 빌리루빈이 3x ULN 이하인 경우 자격이 있습니다).
   • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL, 크레아티닌 청소율 ≥ 50ml/min.

9. 여성 피험자는 다음 기준을 충족해야 합니다.

   • 임신검사 : 가임여성의 경우 검진시 혈청 또는 소변 임신검사 음성
   • 피임: 환자는 완전히 금욕을 유지하거나 선별검사에서 연간 < 1%의 실패율을 초래하는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 오비누투주맙 전 치료 후 최소 3개월, 글로피타맙 마지막 투여 후 2개월, 토실리주맙(해당되는 경우) 마지막 투여 후 2개월 중 환자가 남성인 경우 더 긴 기간까지. 환자가 여성인 경우, 오비누투주맙 전처리 후 최소 18개월, 글로피타맙 마지막 투여 후 2개월, 토실리주맙 마지막 투여 후 3개월(해당되는 경우) 중 더 긴 기간까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. ( 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 합니다.)

10. 남성 피험자는 다음 기준을 충족해야 합니다.

    • 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 함께 남성은 금욕을 유지하거나 콘돔과 추가 피임 방법을 사용해야 하며, 이 방법을 사용하면 연구 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 연간 <1%의 실패율을 초래합니다. 치료.
    • 남성은 이 연구 기간 동안 정자 기증을 삼가해야 합니다.
11. 표적 서열 분석에 사용할 수 있는 종양 조직 샘플을 보관하고 있음
12. CT 스캔에서 측정된 최소 1개의 2차원 측정 가능한(≥ 1.5 cm) 결절 병변 또는 1개의 2차원 측정 가능한(≥ 1 cm) 결절외 병변
13. 기대 수명 ≥ 12주

나) 제외 기준:

1. 환자들은 CD19 CAR-T 세포 치료에 반응하지 못했습니다.
2. 이전에 치료받은 이중특이적 항체를 투여받은 환자.
3. 원발성 또는 속발성 중추신경계(CNS) 림프종의 현재 또는 과거 병력.
4. 말초 신경병증은 등록 시 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급 >1로 평가되었습니다.

5. 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경퇴행성 질환과 같은 CNS 질환의 현재 또는 과거 병력.

   - 지난 2년 이내에 일과성 허혈발작으로 인한 뇌졸중을 경험한 적이 없고 연구자가 판단하는 잔여 신경학적 결손이 없는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 허용됩니다.

6. 조사자에 따르면 비정상적인 실험실 값이 기저 림프종과 연관되지 않는 한 다음과 같은 비정상적인 실험실 값 중 하나입니다. (길버트 증후군의 기록된 병력이 있고 총 빌리루빈 상승이 간접 빌리루빈 상승을 동반하는 환자는 총 빌리루빈이 3 × ULN 이하인 경우 자격이 있습니다)

   • AST/ ALT ≥ 3.0 X 정상 상한(ULN).
   • 총 빌리루빈 ≥ 1.5 X ULN.
7. 연구 치료 시작 전 지난 3년 이내에 악성 종양이 있거나 악성 종양이 있었던 경우(적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 암종 또는 상피내 자궁 경부 암종 제외)
8. 연구 치료 시작 전 21일 이내에 대수술을 받았거나 수술로 인한 심각한 부작용에서 회복되지 않은 경우

9. 다음을 제외하고 면역억제제를 병용 사용:

   - 비강내, 흡입 또는 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)

   • 생리학적 용량 1일 프레드니손 10mg 이하 또는 이에 상응하는 전신 코르티코스테로이드 용량
   • 과민반응을 예방하기 위해 스테로이드를 사전투약합니다(예: CT 스캔 전 사전투약). 연구자의 재량에 따라 부신 기능 부전의 경우 프레드니솔론 10mg 이상 사용이 허용될 수 있습니다.

10. 임상적으로 유의하거나 활동성인 심혈관 질환

    • 심근경색: 연구 시작 전 6개월 이내
    • 불안정 협심증, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 ≥III) 또는 객관적 평가 클래스 C 또는 D 심장 질환 또는 다음 중 하나를 포함하여 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥: ➀ 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 심장초음파검사로 측정한 경우, ➁ 스크리닝 시 ECG의 QTc > 480msec(QTcF 공식 사용), ➂ 불안정 협심증, ④ 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실성 부정맥, ⑤ 의학적으로 조절되지 않는 심실상부정맥 및 결절성 부정맥, ⑥ 박동조율기가 필요한 전도 이상, ⑦ 기록된 심장 기능 장애가 있는 판막 질환

11. 연구자가 고려하는 기타 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태(예: 조절되지 않는 당뇨병, 만성 췌장염, 활동성 만성 간염 등)로 인해 피험자의 임상 시험 참여가 불가능하다고 판단됩니다.

    • 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태에는 대장염, 염증성 장 질환, 폐렴, 폐섬유증, 또는 최근(지난 1년 내) 또는 활성 자살 생각이나 행동을 포함한 정신 질환; 또는 연구자의 의견으로는 임상 시험 또는 연구 치료 참여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 임상 시험 결과의 해석을 방해할 수 있는 실험실적 이상.
12. 박테리아, 바이러스(SARS-COV-2, EBV, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염, C형 간염 및 HIV를 포함하되 이에 국한되지 않음), 진균, 마이코박테리아 또는 기타 병원체 등 활성 감염 또는 잠복 감염의 재활성화 (손톱바닥의 진균 감염 제외) 또는 첫 번째 연구 약물 주입 전 4주 이내에 입원이 필요하거나 전신 치료가 필요한 감염의 주요 에피소드.

13. 활성 자가면역 질환은 면역 자극제 투여 시 악화될 수 있습니다.

    - 단, 제1형 당뇨병, 백반증, 건선, 갑상선 기능 저하증 또는 면역억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 항진증 환자는 대상이 됩니다.

14. 임상 시험 지침 및 요구 사항을 이해하거나 준수할 수 없거나 의료 치료를 준수하지 않은 이력이 있는 경우

15. 임신 또는 수유(모유 수유) 여성.

    - 임신은 혈청 hCG 실험실 검사에서 양성(>5 mIU/mL)으로 확인된 임신부터 임신 종료까지의 여성의 상태로 정의됩니다.

16. 첫 번째 투여 전 4주 이내 및 임상시험 참여 중에는 생백신을 금지합니다.

    • 그러나 인플루엔자 백신, 코로나19 백신 등 불활성화 백신은 허용됩니다.
    • 승인된 생균이 아닌 코로나19 백신을 동시에 투여하는 것이 허용됩니다. 허용되는 백신의 예로는 mRNA, 불활성화 바이러스, 복제 결핍 바이러스 벡터 백신 등이 있습니다. 코로나19 백신 접종 여부와 시기에 대한 결정은 연구자가 환자와 협의하여 개별화해야 합니다.

    • 글로피타맙을 투여받는 환자에 대해 개별화된 결정을 내릴 때 고려해야 할 요소는 다음과 같습니다.

      • SARS-CoV-2 감염 위험 및 백신의 잠재적 이점
      • SARS-CoV-2 감염과 관련된 환자의 일반적인 상태 및 잠재적 합병증
      • 기저질환의 중증도 및 중증도
      • 환자가 있는 곳의 코로나19 역학
    • 2회 접종이 필요한 코로나19 백신을 접종할 계획인 환자의 경우, 백신 효능을 극대화하기 위해 연구 치료를 시작하기 최소 7일 전에 예방접종 과정을 완료(즉, 2차 접종을 받아야 함)하는 것이 좋습니다. 1회 투여가 필요한 백신의 경우, 치료 지연이 임상적으로 허용되지 않는 한, 백신 효능을 최대화하기 위해 환자는 연구 요법을 시작하기 최소 28일 전에 백신 접종을 받는 것이 좋습니다.
    • 환자가 이미 글로피타맙 치료를 받고 있는 동안 코로나19 백신을 접종하는 경우, 코로나19 백신은 치료 주기 중간에(예: 글로피타맙 투여 1주일 전후) 접종해야 합니다. 백신 투여 시기는 글로피타맙 증량 투여 완료 후, 그리고 표적 글로피타맙 투여 후 최소 1주일 후에 이루어져야 합니다.
    • 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 단계적 투여 중에 가장 일반적으로 발생하는 글로피타맙의 위험입니다. 많은 코로나19 백신은 면역원성이 높으며 CRS를 강화할 위험은 알려져 있지 않습니다.

17. 다음과 같은 B형 간염 바이러스(HBV) 관련 간 질환:

    • 간경변을 동반한 만성 간염
    • HBV 재활성화(잠재적이거나 이전에 HBV 감염이 있는 환자(음성 HBsAg 및 양성 B형 간염 코어 항체[HBcAb]로 정의됨))는 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 포함될 수 있습니다. 단, 매 주기의 1일차에 DNA 검사를 받을 의향이 있고 연구 치료 및 적절한 항바이러스 요법의 마지막 주기 이후 최소 12개월 동안 3개월마다.)
    • 스크리닝 시 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(HBV 표면 항원 양성 및 HBV DNA 양성)

18. 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(스크리닝 시 항HCV 항체에 양성인 경우 HCV RNA 양성)

    - C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 결과가 양성인 경우 - HCV 항체가 양성인 환자는 중합효소연쇄반응(PCR)에서 HCV RNA가 음성인 경우에만 적격합니다.

19. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 혈청양성 상태의 알려진 병력 HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 선별검사 시 HIV 검사가 수행됩니다.

    - 스크리닝 시 HIV 검사에서 양성 반응을 보인 개인은 항레트로바이러스 치료에 안정적이고 CD4 수치가 200/μL 이상이고 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다. HIV 양성 환자는 연구 치료를 받는 동안 지역/기관 표준에 따라 모니터링되어야 합니다.

20. 무증상 SARS-CoV-2 감염을 포함하여 첫 번째 연구 치료 전 30일 이내에 양성 SARS-CoV-2 감염.

    - 환자는 지속적인 호흡기 증상이 없고, 흉부 CT에서 폐 침윤의 증거가 없으며, 첫 번째 연구 치료 전 30일 동안 PCR이 음성인 경우 적격할 수 있습니다.

21. 만성 활성 Epstein-Barr 바이러스 감염이 알려지거나 의심됩니다.
22. 이전의 고형 장기 이식.
23. 이전 동종 줄기세포 이식.
24. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 병력.
25. HLH의 병력이 알려졌거나 의심됩니다.