Glofitamab bij recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom na CD19 chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (Glory)

A) Opnamecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

3. Histologisch gediagnosticeerd diffuus grootcellig B-cellymfoom, aanvankelijk NNO, zoals gedefinieerd in de WHO-richtlijnen van 2016, en bevestigde recidiverende en refractaire ziekte, als volgt gedefinieerd.

   • Recidiverend: de ziekte die is teruggekeerd na een reactie die meer dan zes maanden aanhield na voltooiing van de laatste therapielijn.
   • Refractair: de ziekte die niet reageerde op of die minder dan zes maanden na voltooiing van de laatste therapielijn verergerde
4. RR-DLBCL-patiënten die een behandeling met CD 19 CAR-T-cellen moeten ondergaan voorafgaand aan de rekrutering voor deze studie, hebben een gedeeltelijke respons (PR) bereikt één of drie maanden na CAR-T-celinfusie (als de patiënt PR bereikt na één of drie maanden, patiënten moeten zich binnen ten minste 3 maanden na CAR-T-celinfusie inschrijven.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Adequate hematologische functie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (als cytopenie geassocieerd is met betrokkenheid van het beenmerg, wordt de proefpersoon uitgesloten):

   • Absoluut neutrofielen > 1.000/mm3
   • Hemoglobine > 9,0 g/dl (transfusievrij binnen 21 dagen vóór toediening van glofitamab)
   • Bloedplaatjes > 75.000/mm3 (transfusievrij binnen 21 dagen vóór toediening van glofitamab)
   • Als de patiënt na één maand de neutropenie niet herstelt, ook al wordt PR bereikt, kan de onderzoeker wachten tot drie maanden vanaf het eerste bereiken van PR na één maand. De patiënt moet echter in de PR-status blijven.
7. Negatieve SARS-CoV-2-antigeen- of PCR-test binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving

8. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden

   • AST, ALT < 3,0x bovengrens van normaal (ULN).
   • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom en bij wie verhogingen van het totale bilirubine gepaard gaan met verhoogd indirect bilirubine komen in aanmerking als het totale bilirubine ≤ 3x ULN is).
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl, creatinineklaring ≥ 50 ml/min.

9. Vrouwelijke proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen:

   • Zwangerschapstest: Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serum- of urinezwangerschapstest bij screening
   • Anticonceptie: Patiënten moeten ermee instemmen om ofwel volledig onthouding te blijven, ofwel twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een percentage mislukkingen van < 1% per jaar bij screening; tot ten minste 3 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is als de patiënt een man is. Als de patiënt een vrouw is, moet effectieve anticonceptie worden gebruikt tot ten minste 18 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van welke van beide langer is. ( Mannen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van sperma)

10. Mannelijke proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen

    • Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoek behandeling.
    • Mannen moeten tijdens deze onderzoeksperiode afzien van het doneren van sperma.
11. Het beschikbaar hebben van tumorweefselmonsters voor gerichte sequencing
12. Ten minste één bidimensionaal meetbare (≥ 1,5 cm) nodale laesie, of één bidimensionaal meetbare (≥1 cm) extranodale laesie, zoals gemeten op CT-scan
13. Levensverwachting ≥ 12 weken

B) Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten reageerden niet op CD19 CAR-T-celtherapie.
2. Patiënten die eerder behandelde bispecifieke antilichamen kregen.
3. Huidige of voorgeschiedenis van primair of secundair lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Perifere neuropathie werd bij inschrijving beoordeeld als graad >1 volgens NCI CTCAE v5.0.

5. Huidige of vroegere geschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte.

   - Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte die in de afgelopen twee jaar geen beroerte of transiënte ischemische aanval hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.

6. Elk van de volgende abnormale laboratoriumwaarden, tenzij volgens de onderzoeker abnormale laboratoriumwaarden verband houden met het onderliggende lymfoom. (Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert en bij wie een stijging van het totale bilirubine gepaard gaat met een verhoogd indirect bilirubine komen in aanmerking als het totale bilirubine ≤ 3 x ULN is)

   • AST/ALT ≥ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN).
   • Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN.
7. Heeft een gelijktijdige maligniteit of heeft een maligniteit gehad (behalve voor een adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of cervixcarcinoom in situ) in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
8. Heeft binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie

9. Gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva, behalve de volgende:

   - Intranasale, geïnhaleerde of plaatselijke steroïden, of lokale injectie van steroïden (zoals intra-articulaire injectie)

   • Fysiologische dosis ≤ 10 mg/dag prednison of equivalente doses systemische corticosteroïden
   • Premedicatie met steroïden om overgevoeligheidsreacties te voorkomen (zoals premedicatie voorafgaand aan een CT-scan). Naar goeddunken van de onderzoeker kan het gebruik van prednisolon ≥10 mg bij bijnierinsufficiëntie aanvaardbaar zijn.

10. Klinisch significante of actieve hart- en vaatziekten

    • Myocardinfarct: binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • Instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association-klasse ≥III) of hartziekte van objectieve beoordeling klasse C of D, of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, waaronder een van de volgende: ➀ Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% als gemeten door echocardiografie, ➁ QTc > 480 msec (met behulp van de QTcF-formule) op ECG bij screening, ➂ onstabiele angina, ④ ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties, ⑤ medisch ongecontroleerde supraventriculaire en nodale aritmieën, ⑥ geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is, ⑦ klepziekte met gedocumenteerde hartdisfunctie

11. Andere bijkomende ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus, chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis, enz.) waarvan de onderzoeker meent dat ze de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek zouden uitsluiten.

    • Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen zijn onder meer colitis, inflammatoire darmaandoeningen, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in de afgelopen 1 jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedragingen; of laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan de klinische proef of de onderzoeksbehandeling kunnen vergroten, of die de interpretatie van de resultaten van de klinische proef kunnen verstoren.
12. Actieve infectie of reactivering van een latente infectie, hetzij bacterieel, viraal (inclusief, maar niet beperkt tot SARS-COV-2, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C en HIV), schimmel, mycobacterieel of andere pathogenen (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) of een ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of systemische therapie nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel.

13. Actieve auto-immuunziekten kunnen verergeren na toediening van immunostimulantia.

    - Personen met diabetes mellitus type I, vitiligo, psoriasis, hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen echter wel in aanmerking.

14. Niet in staat de instructies en vereisten van klinische onderzoeken te begrijpen of na te leven, of een voorgeschiedenis heeft van niet-naleving van medische therapie

15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

    - Zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw vanaf de zwangerschap, zoals bevestigd door een positieve serum-hCG-laboratoriumtest (>5 mIU/ml) tot aan de beëindiging van de zwangerschap.

16. Levende vaccinatie is verboden binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens deelname aan klinische onderzoeken.

    • Geïnactiveerde vaccins zoals griep- en COVID-vaccins zijn echter wel toegestaan.
    • Gelijktijdige toediening van een goedgekeurd niet-levend COVID-19-vaccin is toegestaan. Voorbeelden van toegestane vaccins omvatten mRNA, geïnactiveerd virus en replicatie-deficiënte virale vectorvaccins. De beslissing over het al dan niet toedienen van een COVID-19-vaccin moet door de onderzoeker individueel worden genomen, in overleg met de patiënt.

    • Factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij het nemen van de geïndividualiseerde beslissing voor patiënten die glofitamab krijgen, zijn onder meer:

      • Risico op SARS-CoV-2-infectie en mogelijk voordeel van het vaccin
      • De algemene toestand van de patiënt en mogelijke complicaties geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie
      • Ernst en ernst van de onderliggende ziekte
      • Epidemiologie van COVID-19 op de locatie van de patiënt
    • Voor patiënten die van plan zijn een COVID-19-vaccin te krijgen waarvoor twee doses nodig zijn, wordt aanbevolen dat ze de vaccinatiekuur ten minste zeven dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling voltooien (dat wil zeggen dat ze de tweede dosis moeten krijgen), om de werkzaamheid van het vaccin te maximaliseren. Voor vaccins waarvoor een enkele dosis nodig is, wordt patiënten aangeraden om zich ten minste 28 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie te laten vaccineren om de werkzaamheid van het vaccin te maximaliseren, tenzij een uitstel van de behandeling klinisch onaanvaardbaar is.
    • Als een COVID-19-vaccin wordt toegediend terwijl de patiënt al een behandeling met glofitamab krijgt, moet het COVID-19-vaccin halverwege een behandelcyclus worden toegediend, bijvoorbeeld één week vóór of na een dosis glofitamab. De toediening van het vaccin moet zo worden gepland dat deze plaatsvindt na voltooiing van de opwaarderingsdosering van glofitamab en ten minste één week na de toediening van de beoogde dosis glofitamab.
    • Cytokine-release-syndroom (CRS) is een risico voor glofitamab dat het meest voorkomt tijdens step-updosering. Veel COVID-19-vaccins zijn zeer immunogeen en het risico ervan op het versterken van CRS is onbekend.

17. Hepatitis B-virus (HBV)-gerelateerde leverziekte, zoals de volgende:

    • Chronische hepatitis met cirrose
    • HBV-reactivatie (patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBsAg en positief hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, op voorwaarde dat zij bereid zijn DNA-testen te ondergaan op dag 1 van elke cyclus en elke 3 maanden gedurende ten minste 12 maanden na de laatste cyclus van de onderzoeksbehandeling en passende antivirale therapie.)
    • Hepatitis B-virus (HBV)-infectie bij screening (HBV-oppervlakteantigeen-positief en HBV DNA-positief)

18. Hepatitis C-virus (HCV)-infectie bij screening (HCV-RNA-positief indien positief voor anti-HCV-antilichaam bij screening)

    - Positieve testresultaten voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) - Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

19. Bekende geschiedenis van seropositieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen tijdens de screening HIV-tests worden uitgevoerd.

    - Personen met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200/μl hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben. HIV-positieve patiënten moeten volgens lokale/institutionele normen worden gecontroleerd terwijl ze de onderzoeksbehandeling krijgen.

20. Positieve SARS-CoV-2-infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, inclusief asymptomatische SARS-CoV-2-infectie.

    - Patiënten kunnen in aanmerking komen als ze geen aanhoudende ademhalingssymptomen hebben, geen bewijs van longinfiltraten op de CT-thorax en een negatieve PCR hebben gedurende de 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.

21. Bekende of vermoede chronische actieve Epstein-Barr-virusinfectie.
22. Eerdere orgaantransplantatie.
23. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie.
24. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
25. Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van HLH.