Glofitamab bei rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom nach CD19-Chimären-Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (Glory)

A) Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

3. Histologisch diagnostiziertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, zunächst NOS, gemäß Definition in den WHO-Richtlinien von 2016 und bestätigter rezidivierter und refraktärer Erkrankung, definiert wie folgt.

   • Rückfall: Die Krankheit, die nach einer länger als 6 Monate anhaltenden Reaktion nach Abschluss der letzten Therapielinie erneut aufgetreten ist.
   • Refraktär: die Krankheit, die nicht auf die letzte Therapielinie ansprach oder weniger als 6 Monate nach Abschluss der letzten Therapielinie fortschritt
4. RR-DLBCL-Patienten, die sich vor der Rekrutierung dieser Studie einer Behandlung mit CD 19 CAR-T-Zellen unterziehen sollten, erreichten ein oder drei Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion eine partielle Remission (PR). Patienten müssen sich innerhalb von mindestens 3 Monaten nach der CAR-T-Zell-Infusion anmelden.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch die folgenden Laborwerte (Wenn Zytopenie mit einer Knochenmarksbeteiligung verbunden ist, ist die Person ausgeschlossen):

   • Absolute Neutrophile > 1.000/mm3
   • Hämoglobin > 9,0 g/dl (transfusionsfrei innerhalb von 21 Tagen vor der Verabreichung von Glofitamab)
   • Thrombozyten > 75.000/mm3 (Transfusionsfrei innerhalb von 21 Tagen vor der Verabreichung von Glofitamab)
   • Wenn sich die Neutropenie nach einem Monat nicht erholt, obwohl PR erreicht wurde, könnte der Prüfer bis zu 3 Monate ab dem ersten Erreichen von PR nach einem Monat warten. Der Patient muss jedoch im PR-Status bleiben.
7. Negativer SARS-CoV-2-Antigen- oder PCR-Test innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung

8. Angemessene Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte

   • AST, ALT < 3,0x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte und bei denen ein Anstieg des Gesamtbilirubins mit einem erhöhten indirekten Bilirubin einhergeht, sind teilnahmeberechtigt, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN beträgt).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.

9. Weibliche Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Schwangerschaftstest: Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin beim Screening
   • Empfängnisverhütung: Die Patienten müssen zustimmen, entweder vollständig abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr beim Screening führen; bis mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, 2 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient männlich ist. Wenn die Patientin weiblich ist, sollte eine wirksame Empfängnisverhütung bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend) angewendet werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. ( Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten)

10. Männliche Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen

    • Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammengenommen zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studie führen Behandlung.
    • Männer müssen während dieser Studienzeit auf eine Samenspende verzichten.
11. Lagerung von Tumorgewebeproben zur gezielten Sequenzierung
12. Mindestens eine zweidimensional messbare (≥ 1,5 cm) Knotenläsion oder eine zweidimensional messbare (≥ 1 cm) extranodale Läsion, gemessen im CT-Scan
13. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

B) Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten reagierten nicht auf die CD19-CAR-T-Zelltherapie.
2. Patienten, die zuvor mit bispezifischen Antikörpern behandelt wurden.
3. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines primären oder sekundären Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS).
4. Die periphere Neuropathie wurde bei der Einschreibung gemäß NCI CTCAE v5.0 als Grad >1 eingestuft.

5. Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankungen.

   - Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, bei denen innerhalb der letzten 2 Jahre kein vorübergehender ischämischer Schlaganfall aufgetreten ist und die nach Einschätzung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen.

6. Einer der folgenden abnormalen Laborwerte, es sei denn, abnormale Laborwerte stehen nach Angaben des Prüfarztes mit dem zugrunde liegenden Lymphom in Zusammenhang. (Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms, bei denen ein Anstieg des Gesamtbilirubins mit einem erhöhten indirekten Bilirubin einhergeht, sind teilnahmeberechtigt, wenn der Gesamtbilirubinwert ≤ 3 × ULN beträgt.)

   • AST/ALT ≥ 3,0 X Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN.
7. Hat eine begleitende bösartige Erkrankung oder hatte in den letzten 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung eine bösartige Erkrankung (mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Zervixkarzinom in situ).
8. Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von den schweren Nebenwirkungen der Operation erholt

9. Gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva, mit Ausnahme der folgenden:

   - Intranasale, inhalative oder topische Steroidinjektion oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)

   • Physiologische Dosis ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen systemischer Kortikosteroide
   • Prämedikation mit Steroiden zur Vorbeugung von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation vor einem CT-Scan). Nach Ermessen des Prüfarztes kann die Anwendung von Prednisolon ≥ 10 mg bei Nebenniereninsuffizienz akzeptabel sein.

10. Klinisch signifikante oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung

    • Myokardinfarkt: innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
    • Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ III) oder Herzerkrankung der objektiven Bewertungsklasse C oder D oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, einschließlich einer der folgenden: ➀ Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % als gemessen durch Echokardiographie, ➁ QTc > 480 ms (unter Verwendung der QTcF-Formel) im EKG beim Screening, ➂ instabile Angina pectoris, ④ ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, ⑤ medizinisch unkontrollierte supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, ⑥ Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert, ⑦ Klappenerkrankung mit dokumentierter Herzfunktionsstörung

11. Andere schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis usw.), die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie ausschließen würden.

    • Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen umfassen Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (im letzten Jahr) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Teilnahme an der klinischen Studie oder der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien beeinträchtigen können.
12. Aktive Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, sei es bakteriell, viral (einschließlich, aber nicht beschränkt auf SARS-COV-2, EBV, Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B, Hepatitis C und HIV), Pilze, Mykobakterien oder andere Krankheitserreger (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) oder jede schwere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine systemische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments erfordert.

13. Aktive Autoimmunerkrankungen können durch die Verabreichung von Immunstimulanzien verschlimmert werden.

    - Allerdings sind Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis oder Hypothyreose oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, berechtigt.

14. Sie sind nicht in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien zu verstehen oder einzuhalten, oder haben in der Vergangenheit eine medizinische Therapie nicht eingehalten

15. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

    - Schwangerschaft ist definiert als der Zustand einer Frau von der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Serum-hCG-Labortest (>5 mIU/ml), bis zum Schwangerschaftsabbruch.

16. Eine Lebendimpfung ist innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis und während der Teilnahme an klinischen Studien verboten.

    • Allerdings sind inaktivierte Impfstoffe wie Grippe- und COVID-Impfstoffe zulässig.
    • Die gleichzeitige Verabreichung eines zugelassenen Nicht-Lebendimpfstoffs gegen COVID-19 ist zulässig. Beispiele für zugelassene Impfstoffe sind mRNA-Impfstoffe, inaktivierte Viren und replikationsdefiziente virale Vektorimpfstoffe. Die Entscheidung darüber, ob und wann ein COVID-19-Impfstoff verabreicht werden soll, sollte vom Prüfarzt in Absprache mit dem Patienten individuell getroffen werden.

    • Zu den Faktoren, die bei der individuellen Entscheidung für Patienten, die Glofitamab erhalten, zu berücksichtigen sind, gehören die folgenden:

      • Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion und möglicher Nutzen des Impfstoffs
      • Der Allgemeinzustand des Patienten und mögliche Komplikationen im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion
      • Schwere und Schwere der Grunderkrankung
      • Epidemiologie von COVID-19 am Standort des Patienten
    • Für Patienten, die planen, einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten, der zwei Dosen erfordert, wird empfohlen, die Impfung mindestens sieben Tage vor Beginn der Studienbehandlung abzuschließen (d. h. sie sollten die zweite Dosis erhalten), um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu maximieren. Bei Impfstoffen, die eine Einzeldosis erfordern, wird den Patienten empfohlen, sich mindestens 28 Tage vor Beginn der Studientherapie impfen zu lassen, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu maximieren, es sei denn, eine Verzögerung der Behandlung ist klinisch inakzeptabel.
    • Wenn ein COVID-19-Impfstoff verabreicht wird, während der Patient bereits mit Glofitamab behandelt wird, sollte der COVID-19-Impfstoff in der Mitte eines Behandlungszyklus verabreicht werden, beispielsweise eine Woche vor oder nach einer Glofitamab-Dosis. Die Verabreichung des Impfstoffs sollte zeitlich nach Abschluss der Glofitamab-Aufstockungsdosis und mindestens eine Woche nach der Verabreichung der Glofitamab-Zieldosis erfolgen.
    • Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) ist ein Risiko für Glofitamab, das am häufigsten bei schrittweiser Dosierung auftritt. Viele COVID-19-Impfstoffe sind stark immunogen und ihr Risiko, CRS zu verstärken, ist unbekannt.

17. Hepatitis-B-Virus (HBV)-bedingte Lebererkrankung, wie zum Beispiel die folgenden:

    • Chronische Hepatitis mit Zirrhose
    • HBV-Reaktivierung (Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) kann eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich an Tag 1 jedes Zyklus einem DNA-Test zu unterziehen alle 3 Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie.)
    • Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion beim Screening (HBV-Oberflächenantigen-positiv und HBV-DNA-positiv)

18. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (HCV-RNA-positiv, wenn beim Screening positiv auf Anti-HCV-Antikörper)

    - Positive Testergebnisse für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper - Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.

19. Bekannter seropositiver Status gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt.

    - Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200/μl haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben. HIV-positive Patienten sollten während der Studienbehandlung gemäß lokalen/institutionellen Standards überwacht werden.

20. Positive SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung, einschließlich asymptomatischer SARS-CoV-2-Infektion.

    - Patienten können geeignet sein, wenn sie keine anhaltenden Atemwegssymptome haben, keine Hinweise auf Lungeninfiltrate im Thorax-CT und eine negative PCR in den 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung haben.

21. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virus-Infektion.
22. Vorherige Organtransplantation.
23. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
24. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
25. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von HLH.