Glofitamab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico CD19 (Glory)

A) Criteri di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.

3. Linfoma diffuso a grandi cellule B diagnosticato istologicamente, inizialmente NAS, come definito dalle linee guida dell'OMS del 2016 e malattia recidivante e refrattaria confermata, definita come segue.

   • Recidivante: la malattia che si è ripresentata a seguito di una risposta durata oltre 6 mesi dopo il completamento dell'ultima linea di terapia.
   • Refrattaria: la malattia che non ha risposto o che è progredita meno di 6 mesi dopo il completamento dell'ultima linea di terapia
4. I pazienti RR-DLBCL che devono essere sottoposti a trattamento con cellule CAR-T CD 19 prima del reclutamento in questo studio hanno ottenuto una risposta parziale (PR) a uno o tre mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T (se il paziente raggiunge una risposta parziale (PR) a uno o tre mesi, i pazienti devono arruolarsi entro almeno 3 mesi dall’infusione di cellule CAR-T.)
5. PS ECOG: 0-2

6. Funzione ematologica adeguata, come definita dai seguenti valori di laboratorio (se la citopenia è associata al coinvolgimento del midollo osseo, il soggetto è escluso):

   • Neutrofili assoluti > 1.000/mm3
   • Emoglobina > 9,0 g/dL (senza trasfusioni entro 21 giorni prima della somministrazione di glofitamab)
   • Piastrine > 75.000/mm3 (senza trasfusioni entro 21 giorni prima della somministrazione di glofitamab)
   • Se il paziente non recupera la neutropenia entro un mese nonostante abbia raggiunto la PR, lo sperimentatore può attendere fino a 3 mesi dal primo raggiungimento della PR a un mese. Tuttavia, il paziente deve rimanere in stato PR.
7. Test dell'antigene SARS-CoV-2 o PCR negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento

8. Funzione organica adeguata, come definita dai seguenti valori di laboratorio

   • AST, ALT < 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina totale < 1,5 X ULN (i pazienti con un'anamnesi documentata di sindrome di Gilbert e in cui gli aumenti della bilirubina totale sono accompagnati da elevati livelli di bilirubina indiretta sono idonei se la bilirubina totale è ≤ 3 volte ULN).
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl, clearance della creatinina ≥ 50 ml/min.

9. I soggetti di sesso femminile devono soddisfare i seguenti criteri:

   • Test di gravidanza: per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening
   • Contraccezione: i pazienti devono accettare di rimanere completamente astinenti o di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che determinano un tasso di fallimento < 1% annuo dallo screening; fino ad almeno 3 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale periodo è più lungo se il paziente è un maschio. Se il paziente è una donna, deve essere utilizzata una contraccezione efficace fino ad almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab o 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale periodo sia più lungo. ( Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo)

10. I soggetti di sesso maschile devono soddisfare i seguenti criteri

    • Con una partner femminile in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinino un tasso di fallimento <1% all'anno per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio trattamento.
    • Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo di studio.
11. Avere campioni di tessuto tumorale in deposito disponibili per il sequenziamento mirato
12. Almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente (≥ 1,5 cm), o una lesione extranodale misurabile bidimensionalmente (≥ 1 cm), misurata alla TC
13. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

B) Criteri di esclusione:

1. I pazienti non hanno risposto alla terapia con cellule CAR-T CD19.
2. Pazienti che hanno ricevuto anticorpi bispecifici precedentemente trattati.
3. Anamnesi attuale o passata di linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale (SNC).
4. La neuropatia periferica è stata valutata di grado >1 secondo NCI CTCAE v5.0 al momento dell'arruolamento.

5. Anamnesi attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattie neurodegenerative.

   - Sono ammessi pazienti con una storia di ictus che non hanno manifestato un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e che non presentano deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore.

6. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anormali, a meno che valori di laboratorio anormali non siano associati al linfoma sottostante secondo lo sperimentatore. (I pazienti con un'anamnesi documentata di sindrome di Gilbert e in cui gli aumenti della bilirubina totale sono accompagnati da elevati livelli di bilirubina indiretta sono idonei se la bilirubina totale è ≤ 3 × ULN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina totale ≥ 1,5 X ULN.
7. Ha una neoplasia maligna concomitante o ha avuto una neoplasia maligna (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio
8. È stato sottoposto a un intervento chirurgico importante entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è ripreso dai gravi effetti collaterali dell'intervento chirurgico

9. Uso concomitante di immunosoppressori, ad eccezione dei seguenti:

   - Steroide intranasale, per inalazione o topico o iniezione locale di steroidi (come iniezione intrarticolare)

   • Dose fisiologica ≤ 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di corticosteroide sistemico
   • Premedicazione con steroidi per prevenire reazioni di ipersensibilità (come la premedicazione prima di una TAC). A discrezione dello sperimentatore, l'uso di prednisolone a ≥ 10 mg per l'insufficienza surrenalica può essere accettabile.

10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa o attiva

    • Infarto miocardico: entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe ≥ III della New York Heart Association) o malattia cardiaca di classe C o D di valutazione obiettiva o aritmie cardiache gravi che richiedono farmaci, inclusi uno qualsiasi dei seguenti: ➀ Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come misurato mediante ecocardiografia, ➁ QTc > 480 msec (utilizzando la formula QTcF) all'ECG allo screening, ➂ angina instabile, ④ aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne, ⑤ aritmie sopraventricolari e nodali non controllate dal punto di vista medico, ⑥ anomalia di conduzione che richiede un pacemaker, ⑦ malattia valvolare con disfunzione cardiaca documentata

11. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad esempio diabete mellito non controllato, pancreatite cronica, epatite cronica attiva, ecc.) che lo sperimentatore ritiene possano precludere la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica.

    • Altre condizioni mediche acute o croniche gravi includono colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche, inclusi pensieri o comportamenti suicidari recenti (nell'ultimo anno) o attivi; o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione alla sperimentazione clinica o al trattamento in studio, o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati della sperimentazione clinica.
12. Infezione attiva o riattivazione di un'infezione latente, sia batterica, virale (inclusi, ma non limitati a, SARS-COV-2, EBV, citomegalovirus (CMV), epatite B, epatite C e HIV), fungina, micobatterica o altri agenti patogeni (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio grave di infezione che abbia richiesto il ricovero ospedaliero o che abbia richiesto una terapia sistemica nelle 4 settimane precedenti la prima infusione del farmaco in studio.

13. Le malattie autoimmuni attive possono essere esacerbate dalla somministrazione di immunostimolanti.

    - Tuttavia, sono idonei i soggetti con diabete mellito di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipotiroidismo o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.

14. Incapace di comprendere o rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica o avere una storia di non conformità con la terapia medica

15. Donne incinte o che allattano (che allattano al seno).

    - La gravidanza è definita come la condizione di una donna dalla gravidanza confermata da un test di laboratorio positivo per l'hCG nel siero (>5 mIU/mL) fino all'interruzione della gravidanza.

16. La vaccinazione con vivi è vietata nelle 4 settimane precedenti la prima dose e durante la partecipazione alla sperimentazione clinica.

    • Tuttavia, sono consentiti vaccini inattivati ​​come quelli antinfluenzali e COVID.
    • È consentita la somministrazione concomitante di un vaccino COVID-19 non vivo approvato. Esempi di vaccini consentiti includono mRNA, virus inattivato e vaccini con vettori virali carenti di replicazione. La decisione su se e quando somministrare un vaccino COVID-19 dovrebbe essere individualizzata dallo sperimentatore in consultazione con il paziente.

    • I fattori da considerare quando si prende una decisione personalizzata per i pazienti che ricevono glofitamab includono quanto segue:

      • Rischio di infezione da SARS-CoV-2 e potenziale beneficio dal vaccino
      • Le condizioni generali del paziente e le potenziali complicanze associate all’infezione da SARS-CoV-2
      • Gravità e gravità della malattia di base
      • Epidemiologia di COVID-19 nella sede del paziente
    • Per i pazienti che intendono ricevere un vaccino COVID-19 che richiede due dosi, si raccomanda di completare il ciclo di vaccinazione (vale a dire, ricevere la seconda dose) almeno sette giorni prima di iniziare il trattamento in studio al fine di massimizzare l’efficacia del vaccino. Per i vaccini che richiedono una singola dose, si raccomanda che i pazienti siano vaccinati almeno 28 giorni prima di iniziare la terapia in studio al fine di massimizzare l’efficacia del vaccino, a meno che un ritardo nel trattamento non sia clinicamente inaccettabile.
    • Se un vaccino COVID-19 viene somministrato mentre il paziente sta già ricevendo un trattamento con glofitamab, il vaccino COVID-19 deve essere somministrato nel mezzo di un ciclo di trattamento, ad esempio una settimana prima o dopo una dose di glofitamab. La somministrazione del vaccino deve essere programmata in modo che abbia luogo dopo il completamento della dose step-up di glofitamab e almeno una settimana dopo la somministrazione della dose target di glofitamab.
    • La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è un rischio per glofitamab che si verifica più comunemente durante il dosaggio step-up. Molti vaccini COVID-19 sono altamente immunogenici e il loro rischio di potenziare la CRS non è noto.

17. Malattia epatica correlata al virus dell’epatite B (HBV), come le seguenti:

    • Epatite cronica con cirrosi
    • Riattivazione dell'HBV (pazienti con infezione occulta o precedente da HBV (definita come HBsAg negativo e anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] positivo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni 3 mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e un'appropriata terapia antivirale.)
    • Infezione da virus dell'epatite B (HBV) allo screening (positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e positivo per l'HBV DNA)

18. Infezione da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (HCV RNA positivo se positivo per anticorpi anti-HCV allo screening)

    - Risultati positivi del test per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) - I pazienti positivi per l'anticorpo dell'HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

19. Anamnesi nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening.

    - Gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei, a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile. I pazienti positivi all'HIV devono essere monitorati secondo gli standard locali/istituzionali durante il trattamento in studio.

20. Infezione positiva da SARS-CoV-2 entro 30 giorni prima del primo trattamento in studio, inclusa infezione asintomatica da SARS-CoV-2.

    - I pazienti possono essere idonei se non presentano sintomi respiratori persistenti, nessuna evidenza di infiltrati polmonari alla TC del torace e hanno una PCR negativa durante i 30 giorni precedenti il ​​primo trattamento in studio.

21. Infezione cronica attiva nota o sospetta da virus Epstein-Barr.
22. Precedente trapianto di organi solidi.
23. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
24. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
25. Anamnesi nota o sospetta di HLH.