Glofitamab w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B po terapii limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenu CD19 (Glory)

A) Kryteria włączenia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody.

3. Histologicznie zdiagnozowany chłoniak rozlany z dużych komórek B, początkowo NOS, zgodnie z wytycznymi WHO z 2016 r., oraz potwierdzona choroba nawrotowa i oporna na leczenie, zdefiniowana w następujący sposób.

   • Nawrót: choroba, która powróciła po odpowiedzi utrzymującej się ponad 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej linii leczenia.
   • Oporny na leczenie: choroba, która nie odpowiedziała na leczenie lub postępowała w czasie krótszym niż 6 miesięcy od zakończenia ostatniej linii leczenia
4. Pacjenci z RR-DLBCL, którzy powinni zostać poddani leczeniu komórkami CD 19 CAR-T przed włączeniem do tego badania, uzyskali częściową odpowiedź (PR) po jednym lub trzech miesiącach od wlewu komórek CAR-T (jeśli pacjent osiągnie PR po jednym lub trzech miesiącach, pacjenci muszą zostać zapisani w ciągu co najmniej 3 miesięcy po wlewie komórek CAR-T.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Odpowiednia czynność hematologiczna, określona na podstawie następujących wartości laboratoryjnych (jeżeli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego, pacjenta wyklucza się):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu 21 dni przed podaniem glofitamabu)
   • Liczba płytek krwi > 75 000/mm3 (bez transfuzji w ciągu 21 dni przed podaniem glofitamabu)
   • Jeśli u pacjenta neutropenia nie ustąpi po miesiącu pomimo osiągnięcia PR, badacz może poczekać do 3 miesięcy od pierwszego osiągnięcia PR po miesiącu. Pacjent musi jednak pozostać w statusie PR.
7. Ujemny wynik testu na obecność antygenu SARS-CoV-2 lub PCR w ciągu 7 dni przed rejestracją

8. Odpowiednia czynność narządów, zgodnie z poniższymi wartościami laboratoryjnymi

   • AST, ALT < 3,0x górna granica normy (GGN).
   • Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN (Pacjenci z udokumentowaną historią zespołu Gilberta, u których podwyższonemu bilirubinie całkowitej towarzyszy podwyższone bilirubiny pośredniej, kwalifikują się, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤ 3 x GGN).
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dL, klirens kreatyniny ≥ 50ml/min.

9. Kobiety muszą spełniać następujące kryteria:

   • Test ciążowy: W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego
   • Antykoncepcja: Pacjenci muszą wyrazić zgodę na zachowanie całkowitej abstynencji lub stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń w badaniach przesiewowych wynosi < 1% rocznie; przez co najmniej 3 miesiące po wstępnym leczeniu obinutuzumabem, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy, jeśli pacjentem jest mężczyzna. Jeśli pacjentką jest kobieta, należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 18 miesięcy od wstępnego leczenia obinutuzumabem, 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu lub 3 miesiące od ostatniej dawki tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy. ( Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie)

10. Mężczyźni muszą spełniać następujące kryteria

    • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń na poziomie <1% rocznie przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki objętej badaniem leczenie.
    • Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie badania.
11. Posiadanie w magazynie próbek tkanki nowotworowej dostępnych do ukierunkowanego sekwencjonowania
12. Co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo (≥ 1,5 cm) zmiana węzłowa lub jedna mierzalna dwuwymiarowo (≥1 cm) zmiana pozawęzłowa, mierzona w tomografii komputerowej
13. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

B) Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci nie zareagowali na terapię komórkami CD19 CAR-T.
2. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczone przeciwciała bispecyficzne.
3. Obecna lub przebyta historia pierwotnego lub wtórnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
4. W chwili włączenia do badania neuropatię obwodową oceniono na stopień >1 według NCI CTCAE v5.0.

5. Choroby OUN obecne lub przeszłe, takie jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.

   - Dopuszczalni są pacjenci po udarze w wywiadzie, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpił udar lub przejściowy atak niedokrwienny i u których w ocenie badacza nie występują resztkowe deficyty neurologiczne.

6. Którekolwiek z poniższych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, chyba że w ocenie badacza nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych zostaną powiązane z pierwotnym chłoniakiem. (Pacjenci z udokumentowaną historią zespołu Gilberta, u których podwyższonemu stężeniu bilirubiny całkowitej towarzyszy podwyższone bilirubiny pośredniej, kwalifikują się, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤ 3 × GGN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 x górna granica normy (GGN).
   • Całkowita bilirubina ≥ 1,5 X GGN.
7. Czy współistnieje nowotwór złośliwy lub występował nowotwór złośliwy (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
8. przeszedł poważną operację w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub nie powrócił do zdrowia po poważnych skutkach ubocznych operacji

9. Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem następujących:

   - Donosowe, wziewne lub miejscowe zastrzyki steroidowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (takie jak zastrzyk dostawowy)

   • Dawka fizjologiczna ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki kortykosteroidu podawanego ogólnoustrojowo
   • Premedykacja steroidami w celu zapobiegania reakcjom nadwrażliwości (np. premedykacja przed tomografią komputerową). Według uznania badacza dopuszczalne może być zastosowanie prednizolonu w dawce ≥10 mg w leczeniu niewydolności nadnerczy.

10. Klinicznie istotna lub aktywna choroba układu krążenia

    • Zawał mięśnia sercowego: w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥III według New York Heart Association) lub choroba serca klasy C lub D w obiektywnej ocenie lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, w tym którykolwiek z poniższych: ➀ Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% jako mierzone za pomocą echokardiografii, ➁ QTc > 480 ms (stosując wzór QTcF) w EKG podczas badań przesiewowych, ➂ niestabilna dławica piersiowa, ④ komorowe zaburzenia rytmu z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych, ⑤ medycznie niekontrolowane zaburzenia rytmu nadkomorowe i węzłowe, ⑥ zaburzenia przewodzenia wymagające wszczepienia stymulatora, ⑦ choroba zastawkowa z udokumentowaną dysfunkcją serca

11. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia (np. niekontrolowana cukrzyca, przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby itp.), które zdaniem badacza wykluczają udział uczestnika w badaniu klinicznym.

    • Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia obejmują zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub schorzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu klinicznym lub badanym leczeniem lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania klinicznego.
12. Aktywna infekcja lub reaktywacja utajonej infekcji, bakteryjnej, wirusowej (w tym między innymi SARS-COV-2, EBV, cytomegalowirusa (CMV), wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i HIV), grzybiczej, prątkowej lub innych patogenów (z wyjątkiem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci) lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający hospitalizacji lub wymagający leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją badanego leku.

13. Podanie leków immunostymulujących może spowodować zaostrzenie aktywnych chorób autoimmunologicznych.

    - Jednakże do badania kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem nabytym, łuszczycą, niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.

14. Niezdolny do zrozumienia lub zastosowania się do instrukcji i wymagań badania klinicznego lub ma historię nieprzestrzegania terapii medycznej

15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

    - Ciążę definiuje się jako stan kobiety od ciąży potwierdzonej dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w surowicy (>5 mIU/ml) do momentu zakończenia ciąży.

16. Zabrania się stosowania żywych szczepionek w okresie 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki oraz w trakcie udziału w badaniu klinicznym.

    • Dozwolone są jednak szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionki przeciwko grypie i Covid-19.
    • Dozwolone jest jednoczesne podanie zatwierdzonej, nieżywej szczepionki przeciwko Covid-19. Przykłady dozwolonych szczepionek obejmują szczepionki mRNA, inaktywowane wirusy i szczepionki wektorów wirusowych z niedoborem replikacji. Decyzję o tym, czy i kiedy podać szczepionkę przeciwko Covid-19, powinna podjąć osoba badająca w porozumieniu z pacjentem.

    • Czynniki, które należy wziąć pod uwagę podejmując zindywidualizowaną decyzję dotyczącą pacjentów otrzymujących glofitamab, obejmują:

      • Ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 i potencjalne korzyści ze szczepionki
      • Ogólny stan pacjenta i potencjalne powikłania związane z zakażeniem SARS-CoV-2
      • Ciężkość i powaga choroby podstawowej
      • Epidemiologia COVID-19 w lokalizacji Pacjenta
    • W przypadku pacjentów, którzy planują otrzymać szczepionkę przeciwko Covid-19 wymagającą dwóch dawek, zaleca się ukończenie cyklu szczepienia (tj. powinni otrzymać drugą dawkę) co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, aby zmaksymalizować skuteczność szczepionki. W przypadku szczepionek wymagających pojedynczej dawki zaleca się zaszczepienie pacjentów co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, aby zmaksymalizować skuteczność szczepionki, chyba że opóźnienie leczenia jest klinicznie nie do przyjęcia.
    • Jeżeli szczepionka przeciwko Covid-19 zostanie podana w czasie, gdy pacjent jest już leczony glofitamabem, szczepionkę przeciwko Covid-19 należy podać w środku cyklu leczenia, na przykład tydzień przed lub po podaniu dawki glofitamabu. Podanie szczepionki należy zaplanować tak, aby miało miejsce po zakończeniu zwiększania dawki glofitamabu i co najmniej jeden tydzień po podaniu docelowej dawki glofitamabu.
    • Zespół uwalniania cytokin (CRS) to ryzyko związane ze stosowaniem glofitamabu, które występuje najczęściej podczas zwiększania dawki. Wiele szczepionek przeciwko Covid-19 jest wysoce immunogennych, a ryzyko nasilenia CRS jest nieznane.

17. Choroby wątroby związane z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), takie jak następujące:

    • Przewlekłe zapalenie wątroby z marskością wątroby
    • Reaktywację HBV (pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (określanym jako ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb]) mogą zostać uwzględnione, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddania się badaniom DNA w 1. dniu każdego cyklu i co 3 miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.)
    • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV i dodatni DNA HBV)

18. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni wynik RNA HCV, jeśli podczas badania przesiewowego stwierdzono obecność przeciwciał anty-HCV)

    - Dodatnie wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). - Pacjenci, którzy mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.

19. Znana historia statusu seropozytywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); w przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV.

    - Do badania kwalifikują się osoby, które podczas badania przesiewowego uzyskały pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba komórek CD4 ≥ 200/µl i niewykrywalny poziom wirusa. Podczas przyjmowania badanego leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV należy monitorować zgodnie z lokalnymi/instytucjonalnymi standardami.

20. Pozytywne zakażenie SARS-CoV-2 w ciągu 30 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem, w tym bezobjawowe zakażenie SARS-CoV-2.

    - Pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli nie mają trwałych objawów ze strony układu oddechowego, nie wykazują nacieków w płucach w badaniu CT klatki piersiowej i mają ujemny wynik PCR w ciągu 30 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem.

21. Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra.
22. Wcześniejszy przeszczep narządu litego.
23. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
24. Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
25. Znana lub podejrzewana historia HLH.