Glofitamabe no linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário após terapia com células T do receptor de antígeno quimérico CD19 (Glory)

A) Critérios de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

3. Linfoma difuso de grandes células B diagnosticado histologicamente, NOS inicialmente, conforme definido pelas diretrizes da OMS de 2016 e doença recidivante e refratária confirmada, definida a seguir.

   • Recaída: a doença que recorreu após uma resposta que durou mais de 6 meses após completar a última linha de terapia.
   • Refratária: a doença que não respondeu ou que progrediu menos de 6 meses após a conclusão da última linha de terapia
4. Pacientes RR-DLBCL que deveriam ser submetidos ao tratamento com células CD 19 CAR-T antes do recrutamento para este estudo alcançaram resposta parcial (PR) um ou três meses após a infusão de células CAR-T (se o paciente atingir PR em um ou três meses, os pacientes devem se inscrever dentro de pelo menos 3 meses após a infusão de células CAR-T.)
5. PS ECOG: 0-2

6. Função hematológica adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (se a citopenia estiver associada ao envolvimento da medula óssea, o sujeito é excluído):

   • Neutrófilos absolutos > 1.000/mm3
   • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sem transfusão nos 21 dias anteriores à administração de glofitamabe)
   • Plaquetas > 75.000/mm3 (sem transfusão nos 21 dias anteriores à administração de glofitamabe)
   • Se o paciente não recuperar a neutropenia em um mês, mesmo tendo alcançado a RP, o investigador poderá esperar até 3 meses após atingir a RP pela primeira vez em um mês. No entanto, o paciente deve permanecer no status PR.
7. Antígeno SARS-CoV-2 negativo ou teste PCR nos 7 dias anteriores à inscrição

8. Função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais

   • AST, ALT <3,0x limite superior do normal (ULN).
   • Bilirrubina total <1,5 X LSN (pacientes com história documentada de síndrome de Gilbert e nos quais as elevações de bilirrubina total são acompanhadas por bilirrubina indireta elevada são elegíveis se a bilirrubina total for ≤ 3x LSN).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL, depuração de creatinina ≥ 50ml/min.

9. As mulheres são obrigadas a atender aos seguintes critérios:

   • Teste de gravidez: Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem
   • Contracepção: os pacientes devem concordar em permanecer completamente abstinentes ou em usar dois métodos contraceptivos eficazes que resultem em uma taxa de falha de < 1% ao ano na triagem; até pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a última dose de glofitamabe, 2 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo se o paciente for do sexo masculino. Se a paciente for do sexo feminino, deve ser usada contracepção eficaz até pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com obinutuzumab, 2 meses após a última dose de glofitamab, ou 3 meses após a última dose de tocilizumab (se aplicável), o que for mais longo. ( Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período)

10. Sujeitos do sexo masculino são obrigados a atender aos seguintes critérios

    • Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de <1% ao ano durante pelo menos 6 meses após a última dose do estudo tratamento.
    • Os homens devem abster-se de doar esperma durante este período de estudo.
11. Ter amostras de tecido tumoral armazenadas disponíveis para sequenciamento direcionado
12. Pelo menos uma lesão nodal mensurável bidimensionalmente (≥ 1,5 cm), ou uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente (≥1 cm), medida na tomografia computadorizada
13. Expectativa de vida ≥ 12 semanas

B) Critérios de exclusão:

1. Os pacientes não responderam à terapia com células CD19 CAR-T.
2. Pacientes que receberam anticorpos biespecíficos previamente tratados.
3. História atual ou passada de linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC).
4. A neuropatia periférica foi avaliada como grau> 1 de acordo com o NCI CTCAE v5.0 no momento da inscrição.

5. História atual ou passada de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.

   - Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral de ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos.

6. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais, a menos que valores laboratoriais anormais estejam associados ao linfoma subjacente pelo investigador. (Pacientes com história documentada de Síndrome de Gilbert e nos quais as elevações de bilirrubina total são acompanhadas por bilirrubina indireta elevada são elegíveis se a bilirrubina total for ≤ 3 × LSN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 X limite superior do normal (LSN).
   • Bilirrubina total ≥ 1,5 X LSN.
7. Tem uma malignidade concomitante ou teve uma malignidade (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente ou carcinoma cervical in situ) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento do estudo
8. Foi submetido a uma grande cirurgia nos 21 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais graves da cirurgia

9. Uso concomitante de imunossupressores, exceto:

   - Esteroides intranasais, inalados ou tópicos, ou injeção local de esteroides (como injeção intra-articular)

   • Dose fisiológica ≤ 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de corticosteroide sistêmico
   • Pré-medicação com esteróides para prevenir reações de hipersensibilidade (como pré-medicação antes de uma tomografia computadorizada). A critério do investigador, o uso de prednisolona ≥10 mg para insuficiência adrenal pode ser aceitável.

10. Doença cardiovascular clinicamente significativa ou ativa

    • Infarto do miocárdio: dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥III da New York Heart Association) ou doença cardíaca de classe C ou D de avaliação objetiva, ou arritmias cardíacas graves que requerem medicação, incluindo qualquer um dos seguintes: ➀ Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme medido por ecocardiografia, ➁ QTc > 480 mseg (usando a fórmula QTcF) no ECG na triagem, ➂ angina instável, ④ arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas, ⑤ arritmias supraventriculares e nodais não controladas clinicamente, ⑥ anormalidade de condução que requer um marca-passo, ⑦ doença valvar com disfunção cardíaca documentada

11. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes mellitus não controlada, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.) que o investigador considera que impediriam a participação do sujeito no ensaio clínico.

    • Outras condições médicas agudas ou crônicas graves incluem colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo pensamentos ou comportamentos suicidas recentes (no último 1 ano) ou ativos; ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, possam aumentar o risco associado à participação no ensaio clínico ou tratamento do estudo, ou que possam interferir na interpretação dos resultados do ensaio clínico.
12. Infecção ativa ou reativação de uma infecção latente, seja bacteriana, viral (incluindo, entre outros, SARS-COV-2, EBV, citomegalovírus (CMV), hepatite B, hepatite C e HIV), fúngica, micobacteriana ou outros patógenos (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) ou qualquer episódio grave de infecção que requeira hospitalização ou terapia sistêmica nas 4 semanas anteriores à primeira infusão do medicamento do estudo.

13. Doenças autoimunes ativas podem ser exacerbadas com a administração de imunoestimulantes.

    - No entanto, indivíduos com diabetes mellitus tipo I, vitiligo, psoríase ou hipotireoidismo, ou hipertireoidismo que não requer tratamento imunossupressor são elegíveis.

14. Incapaz de compreender ou cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico ou ter histórico de não adesão à terapia médica

15. Mulheres grávidas ou amamentando (amamentando).

    - A gravidez é definida como a condição de uma mulher desde a gravidez, confirmada por teste laboratorial de hCG sérico positivo (>5 mUI/mL) até o término da gravidez.

16. A vacinação viva é proibida nas 4 semanas anteriores à primeira dose e durante a participação em ensaios clínicos.

    • No entanto, vacinas inativadas, como vacinas contra influenza e COVID, são permitidas.
    • É permitida a administração concomitante de uma vacina não viva aprovada contra a COVID-19. Exemplos de vacinas permitidas incluem mRNA, vírus inativados e vacinas de vetores virais com deficiência de replicação. A decisão sobre se e quando administrar uma vacina contra a COVID-19 deve ser individualizada pelo investigador em consulta com o paciente.

    • Os fatores a serem considerados ao tomar a decisão individualizada para pacientes que recebem glofitamabe incluem os seguintes:

      • Risco de infecção por SARS-CoV-2 e potencial benefício da vacina
      • O estado geral do paciente e possíveis complicações associadas à infecção por SARS-CoV-2
      • Gravidade e gravidade da doença subjacente
      • Epidemiologia da COVID-19 no Local do Paciente
    • Para pacientes que planejam receber uma vacina contra a COVID-19 que requer duas doses, recomenda-se que completem o esquema de vacinação (ou seja, devem receber a segunda dose) pelo menos sete dias antes de iniciar o tratamento do estudo, a fim de maximizar a eficácia da vacina. Para vacinas que requerem uma dose única, recomenda-se que os pacientes sejam vacinados pelo menos 28 dias antes do início da terapia do estudo, a fim de maximizar a eficácia da vacina, a menos que um atraso no tratamento seja clinicamente inaceitável.
    • Se uma vacina contra a COVID-19 for administrada enquanto o paciente já estiver recebendo tratamento com glofitamabe, a vacina contra a COVID-19 deverá ser administrada no meio de um ciclo de tratamento, por exemplo, uma semana antes ou depois de uma dose de glofitamabe. A administração da vacina deve ser programada para ocorrer após a conclusão da dose crescente de glofitamab e pelo menos uma semana após a administração da dose alvo de glofitamab.
    • A síndrome de liberação de citocinas (SRC) é um risco para o glofitamabe que ocorre mais comumente durante o aumento da dosagem. Muitas vacinas contra a COVID-19 são altamente imunogénicas e o seu risco de potenciar a SRC é desconhecido.

17. Doença hepática relacionada ao vírus da hepatite B (HBV), como as seguintes:

    • Hepatite crônica com cirrose
    • A reativação do VHB (pacientes com infecção oculta ou prévia pelo VHB (definida como HBsAg negativo e anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) pode ser incluída se o DNA do VHB for indetectável, desde que estejam dispostos a se submeter a testes de DNA no dia 1 de cada ciclo e a cada 3 meses durante pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e terapia antiviral apropriada.)
    • Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) na triagem (HBV antígeno de superfície positivo e HBV DNA positivo)

18. Infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem (RNA do HCV positivo se positivo para anticorpo anti-HCV na triagem)

    - Resultados de teste positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) - Pacientes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.

19. História conhecida de status soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem.

    - Indivíduos com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​​​com terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200/μL e tenham carga viral indetectável. Os pacientes HIV positivos devem ser monitorados de acordo com os padrões locais/institucionais enquanto recebem o tratamento do estudo.

20. Infecção positiva por SARS-CoV-2 nos 30 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo, incluindo infecção assintomática por SARS-CoV-2.

    - Os pacientes podem ser elegíveis se não apresentarem sintomas respiratórios persistentes, nenhuma evidência de infiltrados pulmonares na TC de tórax e apresentarem PCR negativo durante os 30 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo.

21. Infecção crônica ativa pelo vírus Epstein-Barr conhecida ou suspeita.
22. Transplante prévio de órgãos sólidos.
23. Transplante alogênico prévio de células-tronco.
24. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
25. História conhecida ou suspeita de LHH.