Глофитамаб при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме после Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором CD19 (Glory)

А) Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.

3. Гистологически диагностированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, БДУ, первоначально, как это определено в руководствах ВОЗ 2016 г., и подтвержденное рецидивирующее и рефрактерное заболевание, определяемое следующим образом.

   • Рецидив: заболевание, которое рецидивировало после ответа, продолжавшегося более 6 месяцев после завершения последней линии терапии.
   • Рефрактерное: заболевание, которое не ответило на терапию или прогрессировало менее чем через 6 месяцев после завершения последней линии терапии.
4. Пациенты с RR-DLBCL, которым следует пройти лечение CD19 CAR-T-клетками до включения в это исследование, достигли частичного ответа (PR) через один или три месяца после инфузии CAR-T-клеток (если пациент достигает PR через один или три месяца, пациенты должны зарегистрироваться в течение как минимум 3 месяцев после инфузии CAR-T-клеток.)
5. ЭКОГ ПС: 0-2

6. Адекватная гематологическая функция, определяемая следующими лабораторными показателями (если цитопения связана с поражением костного мозга, субъект исключается):

   • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм3
   • Гемоглобин > 9,0 г/дл (без переливания крови в течение 21 дня до введения глофитамаба)
   • Тромбоциты > 75 000/мм3 (без переливания крови в течение 21 дня до введения глофитамаба)
   • Если у пациента не восстанавливается нейтропения в течение одного месяца, несмотря на достижение PR, исследователь может подождать до 3 месяцев с момента первого достижения PR через один месяц. Однако пациент должен оставаться в статусе PR.
7. Отрицательный результат теста на антиген SARS-CoV-2 или ПЦР в течение 7 дней до регистрации.

8. Адекватная функция органа, определяемая следующими лабораторными показателями

   • АСТ, АЛТ <3,0x верхней границы нормы (ВГН).
   • Общий билирубин < 1,5 X ВГН (пациенты с документально подтвержденным синдромом Жильбера в анамнезе и у которых повышение общего билирубина сопровождается повышенным непрямым билирубином, имеют право на участие, если общий билирубин < 3x ВГН).
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл, клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

9. Субъекты женского пола должны соответствовать следующим критериям:

   • Тест на беременность: для женщин детородного возраста при скрининге отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.
   • Контрацепция: Пациентки должны согласиться либо полностью воздерживаться от приема контрацептивов, либо использовать два эффективных метода контрацепции, которые приводят к показателю неудач < 1% в год при скрининге; в течение как минимум 3 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба, 2 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, какой срок дольше, если пациент — мужчина. Если пациентка женщина, эффективные методы контрацепции следует использовать в течение как минимум 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба или 3 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, какой срок дольше. ( Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период)

10. Субъекты мужского пола должны соответствовать следующим критериям

    • При наличии партнерши-женщины детородного возраста или беременных партнерш мужчины должны воздерживаться от беременности или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследования. уход.
    • Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода исследования.
11. Наличие образцов опухолевой ткани на хранении, доступных для целевого секвенирования
12. По крайней мере одно двумерно измеряемое (≥ 1,5 см) узловое поражение или одно двумерно измеряемое (≥1 см) экстранодальное поражение, измеренное при компьютерной томографии.
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

Б) Критерии исключения:

1. Пациенты не ответили на терапию CD19 CAR-T-клетками.
2. Пациенты, ранее получавшие лечение биспецифическими антителами.
3. Текущая или прошлая история первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС).
4. При включении в исследование периферическая нейропатия оценивалась как степень >1 по шкале NCI CTCAE v5.0.

5. Текущие или прошлые заболевания ЦНС, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания.

   - К участию допускаются пациенты, перенесшие инсульт, не перенесшие инсульт транзиторной ишемической атаки в течение последних 2 лет и не имеющие остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.

6. Любые из следующих отклонений лабораторных показателей, за исключением случаев, когда по мнению исследователя отклонения от нормы лабораторных показателей связаны с основной лимфомой. (Пациенты с документально подтвержденным синдромом Жильбера в анамнезе и у которых повышение общего билирубина сопровождается повышенным непрямым билирубином, имеют право на участие, если общий билирубин составляет ≤ 3 × ВГН)

   • АСТ/АЛТ ≥ 3,0 X верхняя граница нормы (ВГН).
   • Общий билирубин ≥ 1,5 X ВГН.
7. Имеет сопутствующее злокачественное новообразование или имело злокачественное новообразование (за исключением базально- или плоскоклеточного рака, подвергнутого соответствующему лечению, или рака шейки матки in situ) в течение последних 3 лет до начала исследуемого лечения.
8. Перенес серьезную операцию в течение 21 дня до начала исследуемого лечения или не оправился от серьезных побочных эффектов операции.

9. Одновременный прием иммунодепрессантов, за исключением следующих:

   - Интраназальные, ингаляционные или местные инъекции стероидов или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)

   • Физиологическая доза преднизона < 10 мг/день или эквивалентные дозы системных кортикостероидов
   • Премедикация стероидами для предотвращения реакции гиперчувствительности (например, премедикация перед компьютерной томографией). По усмотрению исследователя может быть допустимо использование преднизолона в дозе ≥10 мг при надпочечниковой недостаточности.

10. Клинически значимое или активное сердечно-сосудистое заболевание.

    • Инфаркт миокарда: в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс ≥III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или заболевание сердца класса C или D по объективной оценке, или серьезные сердечные аритмии, требующие медикаментозного лечения, включая любое из следующего: ➀ Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как измерено с помощью эхокардиографии, ➁ QTc > 480 мс (по формуле QTcF) на ЭКГ при скрининге, ➂ нестабильная стенокардия, ④ желудочковые аритмии, за исключением доброкачественных желудочковых сокращений, ⑤ неконтролируемые с медицинской точки зрения наджелудочковые и узловые аритмии, ⑥ нарушения проводимости, требующие установки кардиостимулятора, ⑦ порок клапана с документированной сердечной дисфункцией

11. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые заболевания (например, неконтролируемый сахарный диабет, хронический панкреатит, активный хронический гепатит и т. д.), которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию субъекта в клиническом исследовании.

    • Другие тяжелые острые или хронические заболевания включают колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, фиброз легких или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в клиническом исследовании или исследуемом лечении, или которые могут помешать интерпретации результатов клинического исследования.
12. Активная инфекция или реактивация латентной инфекции, будь то бактериальная, вирусная (включая, помимо прочего, SARS-COV-2, EBV, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит B, гепатит C и ВИЧ), грибковая, микобактериальная или другие патогены. (исключая грибковые инфекции ногтевого ложа) или любой крупный эпизод инфекции, требующий госпитализации или системной терапии в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата.

13. Активные аутоиммунные заболевания могут обостриться при применении иммуностимуляторов.

    - Тем не менее, к участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипотиреозом или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения.

14. Неспособен понимать или соблюдать инструкции и требования клинического исследования или имеет историю несоблюдения медикаментозной терапии.

15. Беременные или кормящие (кормящие грудью) женщины.

    - Беременность определяется как состояние женщины от беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ в сыворотке крови (>5 мМЕ/мл), до прерывания беременности.

16. Живая вакцинация запрещена в течение 4 недель до введения первой дозы и во время участия в клинических исследованиях.

    • Однако разрешены инактивированные вакцины, такие как вакцины против гриппа и COVID.
    • Разрешается одновременное введение одобренной неживой вакцины против COVID-19. Примеры разрешенных вакцин включают мРНК, инактивированный вирус и вирусные векторные вакцины с дефицитом репликации. Решение о том, следует ли и когда вводить вакцину против COVID-19, должно приниматься исследователем индивидуально после консультации с пациентом.

    • Факторы, которые следует учитывать при принятии индивидуального решения для пациентов, получающих глофитамаб, включают следующее:

      • Риск заражения SARS-CoV-2 и потенциальная польза от вакцины
      • Общее состояние пациента и возможные осложнения, связанные с инфекцией SARS-CoV-2.
      • Тяжесть и серьезность основного заболевания.
      • Эпидемиология COVID-19 по месту нахождения пациента
    • Пациентам, которые планируют получить вакцину против COVID-19, требующую двух доз, рекомендуется завершить курс вакцинации (т. е. они должны получить вторую дозу) как минимум за семь дней до начала исследуемого лечения, чтобы максимизировать эффективность вакцины. Для вакцин, требующих однократной дозы, пациентам рекомендуется вакцинироваться как минимум за 28 дней до начала исследуемой терапии, чтобы максимизировать эффективность вакцины, за исключением случаев, когда отсрочка лечения является клинически неприемлемой.
    • Если вакцина против COVID-19 вводится, когда пациент уже получает лечение глофитамабом, вакцину против COVID-19 следует вводить в середине цикла лечения, например, за одну неделю до или после приема дозы глофитамаба. Введение вакцины должно быть рассчитано после завершения поэтапного введения глофитамаба и по крайней мере через одну неделю после введения целевой дозы глофитамаба.
    • Синдром высвобождения цитокинов (СРС) представляет собой риск применения глофитамаба, который чаще всего возникает при повышении дозы. Многие вакцины против COVID-19 обладают высокой иммуногенностью, и риск усиления ими СВК неизвестен.

17. Заболевания печени, связанные с вирусом гепатита B (HBV), такие как:

    • Хронический гепатит с циррозом печени
    • Реактивация ВГВ (пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемые как отрицательные HBsAg и положительные коровые антитела к гепатиту В [HBcAb]) могут быть включены, если ДНК ВГВ не обнаруживается, при условии, что они готовы пройти тестирование ДНК в первый день каждого цикла и каждые 3 месяца в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения и соответствующей противовирусной терапии.)
    • Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) при скрининге (положительный поверхностный антиген HBV и положительный ДНК HBV)

18. Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный результат на РНК ВГС, если при скрининге обнаружены антитела против ВГС)

    - Положительные результаты теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС). - Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

19. Известная история серопозитивного статуса вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга.

    - Лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку. ВИЧ-положительные пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии с местными/институциональными стандартами во время прохождения исследуемого лечения.

20. Положительный результат на инфекцию SARS-CoV-2 в течение 30 дней до начала первого исследуемого лечения, включая бессимптомную инфекцию SARS-CoV-2.

    - Пациенты могут иметь право на участие, если у них нет стойких респираторных симптомов, нет признаков легочных инфильтратов при КТ грудной клетки и отрицательный результат ПЦР в течение 30 дней до первого исследуемого лечения.

21. Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр.
22. Предыдущая трансплантация твердых органов.
23. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
24. История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
25. Известная или предполагаемая история ГЛГ.