Glofitamabi uusiutuneessa tai refraktaarisessa diffuusissa suuren B-solun lymfoomassa CD19-kimeerisen antigeenireseptori-T-soluhoidon jälkeen (Glory)

A) Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.

3. Histologisesti diagnosoitu diffuusi suurten B-solujen lymfooma, alun perin NOS, WHO:n vuoden 2016 ohjeiden mukaisesti ja vahvistettu uusiutunut ja refraktaarinen sairaus, määritelty seuraavasti.

   • Relapsoitunut: sairaus, joka on uusiutunut yli 6 kuukautta viimeisen hoitojakson päättymisen jälkeen kestäneen vasteen jälkeen.
   • Refraktaarinen: sairaus, joka ei reagoinut tai joka eteni alle 6 kuukauden kuluttua viimeisen hoitolinjan päättymisestä
4. RR-DLBCL-potilaat, joille tulee tehdä CD 19 CAR-T-soluhoito ennen tähän tutkimukseen osallistumista, ovat saavuttaneet osittaisen vasteen (PR) yhden tai kolmen kuukauden kuluttua CAR-T-soluinfuusion jälkeen (jos potilas saavuttaa PR:n yhden tai kolmen kuukauden kuluttua, potilaiden on rekisteröidyttävä vähintään 3 kuukauden kuluessa CAR-T-soluinfuusion jälkeen.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Riittävä hematologinen toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan (jos sytopeniaan liittyy luuytimen vaikutusta, potilas jätetään pois):

   • Absoluuttinen neutrofiili > 1000/mm3
   • Hemoglobiini > 9,0 g/dl (Ei verensiirtoa 21 päivän sisällä ennen glofitabin antamista)
   • Verihiutaleet > 75 000/mm3 (Ei verensiirtoa 21 vuorokauden sisällä ennen glofitamabin antamista)
   • Jos potilas ei toivu neutropeniasta kuukauden kuluttua PR:n saavuttamisesta, tutkija voi odottaa 3 kuukauden kuluttua ensimmäisestä PR:n saavuttamisesta kuukauden kohdalla. Potilaan on kuitenkin pysyttävä PR-tilassa.
7. Negatiivinen SARS-CoV-2-antigeeni tai PCR-testi 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista

8. Riittävä elimen toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan

   • AST, ALT < 3,0x normaalin yläraja (ULN).
   • Kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN (potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja joilla kokonaisbilirubiinin nousuun liittyy kohonnut epäsuora bilirubiini, ovat kelvollisia, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 x ULN).
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl, kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.

9. Naispuolisten koehenkilöiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

   • Raskaustesti: Hedelmällisessä iässä oleville naisille seulonnassa negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti
   • Ehkäisy: Potilaiden on suostuttava joko pysymään täysin raittiina tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, joiden tuloksena epäonnistuminen on < 1 % vuodessa seulonnan jälkeen; vähintään 3 kuukautta obinututsumabi-esihoidon jälkeen, 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen, 2 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), sen mukaan, kumpi on pidempi, jos potilas on mies. Jos potilas on nainen, tehokasta ehkäisyä tulee käyttää vähintään 18 kuukautta obinututsumabi-esihoidon jälkeen, 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), sen mukaan, kumpi on pidempi. ( Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana)

10. Miesten on täytettävä seuraavat kriteerit

    • Hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. hoitoon.
    • Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tämän tutkimusjakson aikana.
11. Kasvainkudosnäytteitä on varastossa saatavilla kohdennettua sekvensointia varten
12. Vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattava (≥ 1,5 cm) solmuleesio tai yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva (≥ 1 cm) solmukkeen ulkopuolinen leesio TT-skannauksella mitattuna
13. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa

B) Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat eivät ole reagoineet CD19 CAR-T -soluhoitoon.
2. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoidettuja bispesifisiä vasta-aineita.
3. Primaarisen tai sekundaarisen keskushermoston (CNS) lymfooman nykyinen tai aiempi historia.
4. Perifeerisen neuropatian arvioitiin asteeksi >1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan ilmoittautumisen yhteydessä.

5. Nykyinen tai aiempi keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus.

   - Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet ohimenevää iskeemistä aivohalvausta viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole tutkijan arvioiden mukaan jäljellä olevia neurologisia puutteita, ovat sallittuja.

6. Mikä tahansa seuraavista poikkeavista laboratorioarvoista, elleivät poikkeavat laboratorioarvot liity taustalla olevaan lymfoomaan tutkijan mukaan. (Potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja joilla kokonaisbilirubiinin nousuun liittyy kohonnut epäsuora bilirubiini, ovat kelvollisia, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN)

   • AST/ALT ≥ 3,0 x normaalin yläraja (ULN).
   • Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 X ULN.
7. hänellä on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai hänellä oli pahanlaatuinen kasvain (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ) viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista
8. jolle on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hän ei ole toipunut leikkauksen vakavista sivuvaikutuksista

9. Immunosuppressanttien samanaikainen käyttö lukuun ottamatta seuraavia:

   - Nenänsisäinen, inhaloitava tai paikallinen steroidi-injektio tai paikallinen steroidi-injektio (kuten nivelensisäinen injektio)

   • Fysiologinen annos ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia systeemistä kortikosteroidia
   • Esilääkitys steroideilla yliherkkyysreaktion estämiseksi (kuten esilääkitys ennen TT-kuvausta). Tutkijan harkinnan mukaan prednisolonin käyttö annoksella ≥10 mg lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon voi olla hyväksyttävää.

10. Kliinisesti merkittävä tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus

    • Sydäninfarkti: 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
    • Epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka ≥III) tai objektiivisen arvioinnin luokan C tai D sydänsairaus tai vakavat sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkitystä, mukaan lukien jokin seuraavista: ➀ Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % mitattu kaikukardiografialla, ➁ QTc > 480 ms (käyttäen QTcF-kaavaa) EKG:ssä seulonnassa, ➂ epästabiili angina pectoris, ④ kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia, ⑤ lääketieteellisesti kontrolloimaton arventrikulaarinen verenkiertohäiriö, ⑦ läppäsairaus, johon liittyy dokumentoitu sydämen toimintahäiriö

11. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes mellitus, krooninen haimatulehdus, aktiivinen krooninen hepatiitti jne.), jotka tutkijan mielestä estävät potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.

    • Muita vakavia akuutteja tai kroonisia sairauksia ovat paksusuolentulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat, mukaan lukien äskettäiset (viimeisen vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä kliiniseen tutkimukseen tai tutkimushoitoon osallistumiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä kliinisten tutkimusten tulosten tulkintaa.
12. Aktiivinen infektio tai piilevän infektion uudelleenaktivoituminen, olipa se sitten bakteeri-, virus- (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta SARS-COV-2, EBV, sytomegalovirus (CMV), hepatiitti B, hepatiitti C ja HIV), sieni-, mykobakteeri- tai muut patogeenit (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tai mikä tahansa vakava infektiojakso, joka vaatii sairaalahoitoa tai systeemistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeinfuusiota.

13. Aktiiviset autoimmuunisairaudet voivat pahentua immunostimulanttien antamisen jälkeen.

    - Tyypin I diabetes mellitus, vitiligo, psoriaasi tai kilpirauhasen vajaatoiminta tai hypertyreoosi, joka ei vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kuitenkin kelvollisia.

14. Ei kykene ymmärtämään tai noudattamaan kliinisen kokeen ohjeita ja vaatimuksia tai sinulla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoidon noudattamatta jättäminen

15. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.

    - Raskaus määritellään naisen tilaksi raskaudesta, joka on vahvistettu positiivisella seerumin hCG-laboratoriokokeella (>5 mIU/ml) raskauden keskeytykseen.

16. Elävä rokotus on kielletty 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta ja kliiniseen tutkimukseen osallistumisen aikana.

    • Inaktivoidut rokotteet, kuten influenssa- ja COVID-rokotteet, ovat kuitenkin sallittuja.
    • Hyväksytyn ei-elävän COVID-19-rokotteen samanaikainen antaminen on sallittua. Esimerkkejä sallituista rokotteista ovat mRNA, inaktivoitu virus ja replikaatiopuutteiset virusvektorirokotteet. Tutkijan tulee tehdä yksilöllinen päätös siitä, annetaanko COVID-19-rokote ja milloin se annetaan potilaan kanssa.

    • Tehdessään yksilöllistä päätöstä glofitamabia saavien potilaiden osalta huomioon otettavat tekijät ovat seuraavat:

      • SARS-CoV-2-infektion riski ja rokotteen mahdollinen hyöty
      • Potilaan yleinen tila ja mahdolliset SARS-CoV-2-infektioon liittyvät komplikaatiot
      • Perussairauden vakavuus ja vakavuus
      • COVID-19:n epidemiologia potilaan sijainnissa
    • Potilaille, jotka aikovat saada kaksi annosta vaativan COVID-19-rokotteen, suositellaan, että he suorittavat rokotusohjelman loppuun (eli heidän tulee saada toinen annos) vähintään seitsemän päivää ennen tutkimushoidon aloittamista rokotteen tehokkuuden maksimoimiseksi. Rokotteiden, jotka vaativat kerta-annoksen, potilaiden suositellaan rokottamista vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista rokotteen tehon maksimoimiseksi, ellei hoidon viivästyminen ole kliinisesti hyväksyttävää.
    • Jos COVID-19-rokote annetaan, kun potilas saa jo glofitamabihoitoa, COVID-19-rokote tulee antaa keskellä hoitojaksoa, esimerkiksi viikkoa ennen tai jälkeen glofitamabiannoksen. Rokotteen antaminen tulee ajoittaa tapahtumaan sen jälkeen, kun glofitamabin asteittainen annostelu on suoritettu ja vähintään yksi viikko glofitamabin tavoiteannoksen annon jälkeen.
    • Sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) on glofitamabin riski, jota esiintyy yleisimmin asteittain annostettaessa. Monet COVID-19-rokotteet ovat erittäin immunogeenisiä, eikä niiden riskiä CRS:n voimistamisesta tunneta.

17. Hepatiitti B -virukseen (HBV) liittyvä maksasairaus, kuten seuraavat:

    • Krooninen hepatiitti ja kirroosi
    • HBV:n uudelleenaktivaatio (potilaat, joilla on piilevä tai aiempi HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi HBsAg:ksi ja positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi [HBcAb]) voidaan sisällyttää, jos HBV DNA:ta ei voida havaita, edellyttäen, että he ovat valmiita DNA-testaukseen jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja 3 kuukauden välein vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitojakson ja asianmukaisen viruslääkityksen jälkeen.)
    • Hepatiitti B -virus (HBV) -infektio seulonnassa (HBV-pinta-antigeenipositiivinen ja HBV-DNA-positiivinen)

18. C-hepatiittivirus (HCV) -infektio seulonnassa (HCV RNA -positiivinen, jos se on positiivinen anti-HCV-vasta-aineelle seulonnassa)

    - Positiiviset testitulokset hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle - Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.

19. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivinen tila; potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnassa.

    - Henkilöt, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥ 200/μl ja heillä ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa. HIV-positiivisia potilaita tulee seurata paikallisten/laitosten standardien mukaisesti tutkimushoidon aikana.

20. Positiivinen SARS-CoV-2-infektio 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, mukaan lukien oireeton SARS-CoV-2-infektio.

    - Potilaat voivat olla kelvollisia, jos heillä ei ole pysyviä hengitystieoireita, rintakehän TT:ssä ei ole merkkejä keuhkojen infiltraateista ja jos heillä on negatiivinen PCR 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.

21. Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virusinfektio.
22. Aiempi kiinteä elinsiirto.
23. Aiempi allogeeninen kantasolusiirto.
24. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) historiassa.
25. Tunnettu tai epäilty HLH-historia.