Glofitamab i recidiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom efter CD19 kimærisk antigenreceptor T-celleterapi (Glory)

A) Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

3. Histologisk diagnosticeret diffust storcellet B-celle lymfom, NOS oprindeligt, som defineret af 2016 WHO retningslinjer og bekræftet recidiverende og refraktær sygdom, defineret som følger.

   • Tilbagefald: den sygdom, der er vendt tilbage efter et respons, der varede over 6 måneder efter at have afsluttet den sidste behandlingslinje.
   • Refraktær: den sygdom, der ikke reagerede på, eller som udviklede sig mindre end 6 måneder efter afslutningen af ​​den sidste behandlingslinje
4. RR-DLBCL-patienter, der skulle gennemgå CD 19 CAR-T-cellebehandling før rekruttering af denne undersøgelse, har opnået partiel respons (PR) en eller tre måneder efter CAR-T-celleinfusion (hvis patienten opnår PR efter en eller tre måneder, patienter skal tilmeldes inden for mindst 3 måneder efter CAR-T-celleinfusion.)
5. ECOG PS: 0-2

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som defineret af følgende laboratorieværdier (hvis cytopeni er forbundet med knoglemarvsinvolvering, er forsøgspersonen udelukket):

   • Absolut neutrofil > 1.000/mm3
   • Hæmoglobin > 9,0 g/dL (transfusionsfri inden for 21 dage før administration af glofitamab)
   • Blodplade > 75.000/mm3 (transfusionsfri inden for 21 dage før administration af glofitamab)
   • Hvis patienten ikke genvinder neutropeni efter en måned, selvom han opnår PR, kunne investigator vente til 3 måneder fra første opnåelse af PR efter en måned. Patienten skal dog forblive i PR-status.
7. Negativ SARS-CoV-2-antigen eller PCR-test inden for 7 dage før tilmelding

8. Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af følgende laboratorieværdier

   • AST, ALT < 3,0x øvre normalgrænse (ULN).
   • Total bilirubin < 1,5 X ULN (Patienter med en dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom, og hvor total bilirubinforhøjelse er ledsaget af forhøjet indirekte bilirubin, er berettigede, hvis den totale bilirubin er ≤ 3x ULN).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL, Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

9. Kvindelige forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier:

   • Graviditetstest: For kvinder i den fødedygtige alder, en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening
   • Prævention: Patienterne skal acceptere enten at forblive fuldstændig afholdende eller at bruge to effektive præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året fra screening; indtil mindst 3 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst, hvis patienten er en mand. Hvis patienten er kvinde, bør effektiv prævention anvendes indtil mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab eller 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst. ( Mænd skal afstå fra at donere sæd i samme periode)

10. Mandlige forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier

    • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling.
    • Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i denne undersøgelsesperiode.
11. At have tumorvævsprøver på lager til rådighed for målrettet sekventering
12. Mindst en todimensionelt målbar (≥ 1,5 cm) knudelæsion eller en bidimensionelt målbar (≥1 cm) ekstranodal læsion, målt på CT-scanning
13. Forventet levetid ≥ 12 uger

B) Eksklusionskriterier:

1. Patienter har ikke reageret på CD19 CAR-T-celleterapi.
2. Patienter, der modtog tidligere behandlede bispecifikke antistoffer.
3. Nuværende eller tidligere historie med primært eller sekundært centralnervesystem (CNS) lymfom.
4. Perifer neuropati blev vurderet til at være grad >1 ifølge NCI CTCAE v5.0 ved indskrivning.

5. Nuværende eller tidligere historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom.

   - Patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde med forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 2 år og ikke har nogen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt.

6. Enhver af følgende unormale laboratorieværdier, medmindre unormale laboratorieværdier er forbundet med det underliggende lymfom ifølge investigator. (Patienter med en dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom, og hvor total bilirubinforhøjelse er ledsaget af forhøjet indirekte bilirubin, er kvalificerede, hvis det totale bilirubin er ≤ 3 × ULN)

   • AST/ALAT ≥ 3,0 X øvre normalgrænse (ULN).
   • Total bilirubin ≥ 1,5 X ULN.
7. Har en samtidig malignitet eller haft en malignitet (bortset fra passende behandlet basal- eller pladecellecarcinom eller cervikal carcinom in situ) inden for de sidste 3 år forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
8. Gennemgået en større operation inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig over alvorlige bivirkninger af operationen

9. Samtidig brug af immunsuppressiva, bortset fra følgende:

   - Intranasal, inhaleret eller topisk steroid eller lokal steroidinjektion (såsom intraartikulær injektion)

   • Fysiologisk dosis ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af systemisk kortikosteroid
   • Præmedicinering med steroider for at forhindre overfølsomhedsreaktion (såsom præmedicinering forud for en CT-scanning). Efter investigators skøn kan brugen af ​​prednisolon ved ≥10 mg til binyrebarkinsufficiens være acceptabel.

10. Klinisk signifikant eller aktiv kardiovaskulær sygdom

    • Myokardieinfarkt: inden for 6 måneder før studiestart
    • Ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse ≥III) eller objektiv vurdering klasse C eller D hjertesygdom, eller alvorlige hjertearytmier, der kræver medicin, herunder en eller flere af følgende: ➀ Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som målt ved ekkokardiografi, ➁ QTc > 480 msek (ved hjælp af QTcF-formlen) på EKG ved screening, ➂ ustabil angina, ④ ventrikulære arytmier med undtagelse af benigne præmature ventrikulære kontraktioner, ⑤ medicinsk ukontrolleret supraventrikulær konduktivitet og rehabilitering , ⑦ klapsygdom med dokumenteret hjertedysfunktion

11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, kronisk pancreatitis, aktiv kronisk hepatitis osv.), som investigator vurderer vil udelukke forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg.

    • Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande omfatter colitis, inflammatorisk tarmsygdom, lungebetændelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (i det sidste 1 år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med deltagelse i det kliniske forsøg eller undersøgelsesbehandling, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​kliniske forsøgsresultater.
12. Aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, hvad enten det er bakteriel, viral (herunder, men ikke begrænset til SARS-COV-2, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C og HIV), svampe, mykobakterielle eller andre patogener (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller kræver systemisk behandling inden for 4 uger før den første lægemiddelinfusion i undersøgelsen.

13. Aktive autoimmune sygdomme kan forværres ved administration af immunstimulerende midler.

    - Personer med type I-diabetes mellitus, vitiligo, psoriasis eller hypothyroidisme eller hyperthyroidisme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er dog berettigede.

14. Ude af stand til at forstå eller overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg eller har en historie med manglende overholdelse af medicinsk terapi

15. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.

    - Graviditet er defineret som en kvindes tilstand fra graviditeten bekræftet ved positiv serum-hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml) til graviditetsafbrydelsen.

16. Levende vaccination er forbudt inden for 4 uger før den første dosis og under deltagelse i kliniske forsøg.

    • Inaktiverede vacciner såsom influenza- og COVID-vacciner er dog tilladt.
    • Samtidig administration af en godkendt ikke-levende COVID-19-vaccine er tilladt. Eksempler på tilladte vacciner omfatter mRNA, inaktiveret virus og replikationsdeficiente virale vektorvacciner. Beslutningen om, hvorvidt og hvornår der skal administreres en COVID-19-vaccine, bør individualiseres af investigator i samråd med patienten.

    • Faktorer, der skal overvejes, når der træffes den individuelle beslutning for patienter, der får glofitamab, omfatter følgende:

      • Risiko for SARS-CoV-2-infektion og potentiel fordel ved vaccinen
      • Patientens generelle tilstand og potentielle komplikationer forbundet med SARS-CoV-2-infektion
      • Sværhedsgraden og alvoren af ​​den underliggende sygdom
      • Epidemiologi af COVID-19 i patientens placering
    • For patienter, der planlægger at modtage en COVID-19-vaccine, der kræver to doser, anbefales det, at de fuldfører vaccinationsforløbet (dvs. de skal modtage den anden dosis) mindst syv dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling for at maksimere vaccinens effektivitet. For vacciner, der kræver en enkelt dosis, anbefales det, at patienterne vaccineres mindst 28 dage før start af studiebehandlingen for at maksimere vaccinens effektivitet, medmindre en forsinkelse i behandlingen er klinisk uacceptabel.
    • Hvis en COVID-19-vaccine indgives, mens patienten allerede er i behandling med glofitamab, bør COVID-19-vaccinen indgives midt i en behandlingscyklus, for eksempel en uge før eller efter en dosis af glofitamab. Administrationen af ​​vaccinen bør tidsindstilles til at finde sted efter afslutningen af ​​glofitamab step-up doseringen og mindst en uge efter administrationen af ​​den ønskede glofitamab dosis.
    • Cytokin-release syndrome (CRS) er en risiko for glofitamab, som forekommer oftest under step-up dosering. Mange COVID-19-vacciner er stærkt immunogene, og deres risiko for at forstærke CRS er ukendt.

17. Hepatitis B-virus (HBV) relateret leversygdom, såsom følgende:

    • Kronisk hepatitis med skrumpelever
    • HBV-reaktivering (patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 i hver cyklus og hver 3. måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral terapi.)
    • Hepatitis B-virus (HBV) infektion ved screening (HBV overfladeantigenpositiv og HBV DNA-positiv)

18. Hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (HCV RNA positiv, hvis positiv for anti-HCV antistof ved screening)

    - Positive testresultater for hepatitis C-virus (HCV)-antistof - Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.

19. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositiv status; for patienter med ukendt HIV-status vil der blive udført HIV-test ved screening.

    - Personer med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200/μL og har en ikke-detekterbar virusmængde. HIV-positive patienter bør overvåges i henhold til lokale/institutionelle standarder, mens de modtager undersøgelsesbehandling.

20. Positiv SARS-CoV-2-infektion inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandling, inklusive asymptomatisk SARS-CoV-2-infektion.

    - Patienter kan være berettigede, hvis de ikke har vedvarende luftvejssymptomer, ingen tegn på lungeinfiltrater på CT-thorax og har en negativ PCR i løbet af de 30 dage forud for den første undersøgelsesbehandling.

21. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion.
22. Forudgående solid organtransplantation.
23. Forudgående allogen stamcelletransplantation.
24. Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
25. Kendt eller mistænkt historie om HLH.