再発/難治性辺縁帯リンパ腫患者を対象としたモスネツズマブとザヌブルチニブの第2相試験

包含基準:

組織学的に診断された辺縁帯リンパ腫（サブタイプを問わず） 分類できない低悪性度リンパ腫も対象となります CD20 モノクローナル抗体を含む少なくとも 1 回の治療歴がある ステージ II、III、または IV の疾患 年齢 18 歳以上 18歳未満の患者におけるモスネツズマブとザヌブルチニブの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されている。

パフォーマンスステータス ECOG スケールで 2 以下 (リンパ腫による場合は 3 以下) 腫瘍サイズ、症状、および/または GELF 基準に基づいて研究者によって評価される全身療法が必要42 節または節外 (脾臓を除く) の腫瘤がその最大直径で 7 cm を超える少なくとも 3 つの結節または結節外部位が直径 3 cm 以上 少なくとも 1 つの B 症状の存在 過去 6 か月以内の発熱 (>38 ℃)、寝汗、体重減少 > 10% 症状のある脾腫 (またはサイズ >13 cm) 差し迫った臓器の圧迫またはリンパ腫の骨髄病変による以下のいずれかの血球減少症 ヘモグロビン ≤ 10 g/dL 血小板 ≤ 100 x 109/L 絶対好中球数 (ANC) < 1.5x109/L 胸水または腹水 LDH > ULN または β2 ミクログロブリン > ULN CT、PET/CT、および/または MRI により、最長直径が 1.5 cm 以上の少なくとも 1 つの結節病変、または 1 cm を超える結節外病変を 1 つ有する、二次元的に測定可能な疾患X線撮影で測定可能な疾患基準を満たさない参加資格がある脾臓が16cmを超えて肥大しており、骨髄生検または末梢血流サイトメトリーによってMZLが組織学的に確認されている結膜EMZLの皮膚など、X線撮影で測定可能な疾患基準を満たさないEMZL患者少なくとも 1 つの皮膚病変が組織学的に MZL であると確認され、直径が 1.5 cm 以上であれば参加資格があります。

患者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えていなければなりません。

総ビリルビン ≤ 1.5 施設内 ULN、ギルバートの値と一致しない限り（総ビリルビンと直接ビリルビンの比 > 5） AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 3 x 施設内 ULN アルカリホスファターゼ < 2.5 ULN クレアチニン クリアランス ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault 式 血球減少症の原因となるリンパ腫がない場合、血球数は以下になります ヘモグロビン ≥ 8 g/dL 血小板 ≥ 75 x 109/L 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0x109/L* *スクリーニング中に増殖因子が許可されます 血球減少症の原因がある場合、血球数は以下になりますリンパ腫（骨髄浸潤または脾腫など）によるもの ヘモグロビン ≥ 6 g/dL（治療前 7 日以内の輸血なし） 血小板 ≥ 50 x 109/L 絶対好中球数（ANC） ≥ 0.5x109/L すべての被験者は次の条件を満たしている必要があります研究薬には潜在的な催奇形性リスクがある可能性があることを理解すること。

研究治療中、投与中断中、および研究治療の最後の投与後少なくとも28日間は献血を控えることに同意する。

研究薬を他の人と共有しないことに同意します。 バイオマーカーを含む研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント文書に署名します。

女性は、研究参加中および治療中止後少なくとも 12 か月間は授乳を控えることに同意する必要があります。

妊娠の可能性のある女性 (FCBP§) は、次のことを行う必要があります。

研究治療を開始する前に、血清または尿による妊娠検査が 1 回陰性であること。

治験期間と休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。 それ以外の場合、患者は 2 つの避妊法を使用することに同意し、遵守できなければなりません。1 つは非常に効果的な避妊法、もう 1 つは追加の効果的な (バリア) 避妊手段を、モスネツズマブ開始の 28 日前から治験治療中 (投与中断を含む) 中断することなく実施する必要があります。 ）、治療完了後少なくとも3か月間。

承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。

男性被験者は次のことを行う必要があります。

生殖能力のある女性と性行為を行う男性被験者は、避妊のバリア方法、例えば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を備えたコンドーム、または閉塞キャップ(横隔膜または子宮頚部/円蓋)を備えたパートナーのいずれかを使用することに同意しなければなりません。たとえ精管切除術が成功したとしても、同意書に署名した時から治療完了後少なくとも 3 か月間は、キャップ）と殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/座薬（投与中断を含む）を使用した場合。 男性被験者は、治療中、休憩中（投与中断中）、および治療完了後少なくとも3か月間は精子または精液を提供しないことに同意しなければなりません。

バイオマーカーを含む研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント文書に署名します。

研究者は以下の責任を負います: 患者が研究に参加することの潜在的なリスクと利点を確実に理解すること。各患者がインフォームド・コンセントを確実に行うこと。これには、研究手順の実施前および研究治療の実施前に、インフォームド・コンセント文書に適切な署名と日付を取得することが含まれます。研究全体を通して患者が抱く可能性のある質問に答え、患者が治験参加者を継続する意欲に関連する可能性のある新しい情報をタイムリーに共有します。 被験者は認知的レビューを決定するための簡単な検査を含む簡単な身体検査を受けます。 個人的に同意する能力のない者は登録されません。 患者が状況の理解、自分の決定の結果の認識、思考過程での推論を示すことができ、自分の希望を伝えることができる場合、患者は医療上の意思決定能力を持っています。

意思決定能力の欠如の判定は、参加者が合理的な期間内に意思決定能力を回復する可能性がほとんど、またはまったくないと結論付ける適切な医学的評価の後に行われるものとします。

§A FCBP は、1) ある時点で初潮を迎えている、2) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または 3) 自然に閉経していない (がん治療後の無月経は出産の可能性を排除しない) に該当する女性です。少なくとも連続 24 か月（つまり、連続 24 か月以内に月経があった）。

除外基準:

既知の活動性中枢神経系リンパ腫または軟髄膜疾患。 -最初の治験薬投与前の4週間または薬物の5半減期のいずれか短い方以内に、化学療法薬による治療、または他の抗リンパ腫薬（治験薬またはその他）による治療。

-B-NHL以外の他の悪性腫瘍の既往歴。ただし、患者が3年以上無病であり、治療医師が再発リスクが低いと判断した場合を除く。ただし、以下の場合を除く。

疾患の証拠がなく、局所的な皮膚がんが適切に治療されている。 疾患の証拠がない上皮内子宮頸癌が適切に治療されている。 治験責任医師の意見では、被験者の安全性を損なう可能性がある、レナリドマイドカプセルの吸収や代謝を妨げる可能性がある、または研究結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全。

制御されていないヒト免疫不全ウイルス (HIV)、活動性 C 型肝炎ウイルス、活動性 B 型肝炎ウイルス感染、または制御されていない活動性の重大な感染症 (JC ウイルス感染の疑いまたは確認された JC ウイルス感染および SARS-CoV2 を含む)。

不活動性 B 型肝炎感染症の患者は、禁忌でない限り、B 型肝炎再活性化予防措置を遵守する必要があります。 B 型または C 型肝炎の血清学的状態: B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) 陽性で表面抗原陰性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が陰性である必要があります。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性またはB型肝炎PCR陽性の方は除外されます。 C型肝炎抗体陽性の被験者は、PCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎のPCR陽性者は除外される。 C型肝炎の既往歴があり、抗ウイルス治療を受けた被験者は、PCRが陰性である限り対象となります。

-例外を除き、治験薬の初回投与後28日以内に免疫不全症（低ガンマグロブリン血症を除く）または同時の全身免疫抑制剤療法（例、シクロスポリン、タクロリムスなど、またはプレドニゾン10mg/日を超えるグルココルチコイド相当物の慢性投与）の病歴がある。 IV造影剤アレルギーに使用されるステロイド。 さらに、吸入、局所、鼻腔内コルチコステロイドまたは局所ステロイド注射（例、関節内注射）の使用が許可されています。

強力なCYP3A阻害剤による慢性治療が必要です（表1のリスト）。 ただし、患者は加害者を中止し、7 日間または 5 半減期のいずれか長い方の十分な休薬期間を経た後に資格を得ることができます。 患者は、主治医および医療モニターとの話し合いを通じて、ザヌブルチニブの用量減量の対象となる可能性もあります。

-スクリーニング後6か月以内の制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されるクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心臓病。 スクリーニング中に制御された無症候性の心房細動を有する被験者は、第2度房室（AV）ブロック、II型AVブロック、または第3度ブロックを含む重大なスクリーニング心電図（ECG）異常を有する研究に登録することができる。

活動性出血または既知の出血素因（フォンヴィレブランド病など）または血友病 研究参加前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。

授乳中または妊娠中の被験者。 -治験薬の初回投与から28日以内の治験薬の投与。

-治験薬の初回投与後28日以内に大手術を受けた患者、または3日以内に軽度の手術を受けた患者。

-過去4週間にコルチコステロイドを服用している患者。ただし、プレドニゾン10 mg/日未満に相当する用量（この4週間）で投与されている場合は除く。

既知または慢性活動性エプスタイン・バーウイルス（CAEBV）感染症の疑いがある モスネツズマブの初回投与前4週間以内に弱毒生ワクチンを投与している、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になることが予想されている 固形臓器移植歴がある 同種幹細胞の投与歴があるトシリズマブの禁忌 経口薬を飲み込むことが困難または飲み込むことができない患者、または経口薬の吸収を制限する胃腸機能に重大な影響を与える疾患を患っている患者。

-過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている患者。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療の一形態とはみなされず、許可されています。

ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある患者、または現在肺炎を患っている患者。