Een fase 2-onderzoek met mosunetuzumab en zanubrutinib voor patiënten met recidiverend/refractair lymfoom in de marginale zone

Inclusiecriteria:

Histologisch gediagnosticeerd lymfoom in de marginale zone (elk subtype) Niet-classificeerbaar laaggradig lymfoom komt ook in aanmerking. Minimaal 1 eerdere behandeling ontvangen, waaronder CD20-monoklonaal antilichaam Ziekte van stadium II, III of IV Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van de combinatie mosunetuzumab en zanubrutinib bij patiënten <18 jaar oud, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.

Prestatiestatus ≤2 op de ECOG-schaal (≤3 indien veroorzaakt door lymfoom) Vereist systemische therapie beoordeeld door de onderzoeker op basis van de tumorgrootte, symptomen en/of GELF-criteria42 Een knoop- of extranodale (behalve milt) massa > 7 cm in de grootste diameter. minimaal 3 nodale of extranodale locaties met een diameter ≥ 3 cm Aanwezigheid van ten minste één B-symptoom Koorts (>38 ℃), nachtelijk zweten, gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden Symptomatische splenomegalie (of omvang >13 cm) dreigende orgaancompressie of betrokkenheid (ureteraal, orbitaal, gastro-intestinaal) Een van de volgende cytopenieën als gevolg van betrokkenheid van beenmerg bij lymfoom Hemoglobine ≤ 10 g/dl Bloedplaatjes ≤ 100 x 109/l Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5x109/l Pleurale effusie of ascites LDH > ULN of β2-microglobuline > ULN Bidimensionaal meetbare ziekte, met ten minste één nodale laesie ≥ 1,5 cm of één extra-nodale laesie > 1 cm in langste diameter volgens CT, PET/CT en/of MRI Patiënten met MZL in de milt die dit wel doen niet voldoen aan de radiografisch meetbare ziektecriteria komen in aanmerking voor deelname als de milt meer dan 16 cm is vergroot en MZL histologisch is bevestigd door beenmergbiopsie of perifere bloedstroomcytometrie Proefpersonen met EMZL, zoals de huid van conjunctivale EMZL, die niet voldoen aan de radiografisch meetbare ziektecriteria komen in aanmerking voor deelname als ten minste één van de huidlaesies histologisch bevestigd is als MZL en een diameter van ≥ 1,5 cm heeft

Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele ULN, tenzij consistent met Gilbert's (verhouding tussen totaal en direct bilirubine > 5) AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN Alkalische fosfatase < 2,5 ULN Creatinineklaring ≥ 40 ml/min berekend door aangepaste Cockcroft-Gault-formule Bloedtellingen hieronder als er geen lymfoomoorzaak voor cytopenie is Hemoglobine ≥ 8 g/dl Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0x109/l* *Groeifactor toegestaan ​​tijdens screening Bloedtellingen lager als cytopenie is als gevolg van lymfoom (zoals betrokkenheid van het beenmerg of splenomegalie) Hemoglobine ≥ 6 g/dl (geen transfusie binnen 7 dagen vóór de behandeling) Bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,5x109/l Alle proefpersonen moeten een inzicht dat het onderzoeksgeneesmiddel een potentieel teratogene risico zou kunnen hebben.

Ga ermee akkoord geen bloed te doneren tijdens de onderzoeksbehandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Ga akkoord om de onderzoeksmedicatie niet met iemand anders te delen. Onderteken een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek.

Vrouwen moeten ermee instemmen zich te onthouden van borstvoeding tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van de behandeling.

Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP§) moeten:

Eén negatieve zwangerschapstest via serum of urine hebben voordat u met de onderzoekstherapie begint.

Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk. Anders moet zij ermee instemmen om twee vormen van anticonceptie te gebruiken en hieraan te kunnen voldoen: één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière)maatregel van anticonceptie zonder onderbreking 28 dagen voorafgaand aan het starten van mosunetuzumab, tijdens de onderzoeksbehandeling (inclusief dosisonderbrekingen). ), en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling.

Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Mannelijke proefpersonen moeten:

Een mannelijke proefpersoon die seksueel actief is met een vrouw met voortplantingsvermogen moet akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie, bijvoorbeeld een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil of een partner met een occlusieve kap (pessarium of baarmoederhals/gewelf). capsules) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil (inclusief dosisonderbrekingen), zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling. Een mannelijke proefpersoon moet ermee instemmen geen sperma of sperma te doneren tijdens de behandeling, tijdens pauzes (onderbrekingen van de dosis) en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling.

Onderteken een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek.

De onderzoeker is verantwoordelijk voor: het garanderen dat de patiënt de potentiële risico's en voordelen van deelname aan het onderzoek begrijpt; ervoor zorgen dat elke patiënt geïnformeerde toestemming geeft, dit omvat het verkrijgen van de juiste handtekeningen en data op het geïnformeerde toestemmingsdocument voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksprocedures en voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling; het beantwoorden van alle vragen die de patiënt tijdens het onderzoek kan hebben en het tijdig delen van nieuwe informatie die relevant kan zijn voor de bereidheid van de patiënt om zijn of haar deelname aan het onderzoek voort te zetten. De proefpersonen zullen een kort lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief een kort examen om cognitieve beoordeling te bepalen. Niemand die niet in staat is persoonlijk toestemming te geven, wordt ingeschreven. Patiënten beschikken over een medisch besluitvormingsvermogen als zij blijk kunnen geven van begrip voor de situatie, waardering voor de gevolgen van hun besluit, redenering in hun denkproces en als zij hun wensen kunnen overbrengen.

Er wordt vastgesteld dat er sprake is van een gebrek aan beslissingsvermogen na een passend medisch onderzoek waaruit blijkt dat het weinig of geen waarschijnlijkheid is dat de deelnemer binnen een redelijke termijn weer beslissingsvermogen zal krijgen.

§Een FCBP is een vrouw die: 1) ooit de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) voor ten minste ten minste 24 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen, op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad).

Uitsluitingscriteria:

Bekend actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale ziekte. Behandeling met een chemotherapeutisch middel, of behandeling met een ander anti-lymfoommiddel (onderzoeks- of anderszins) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel.

Elke voorgeschiedenis van een andere maligniteit naast B-NHL, tenzij de patiënt al ≥ 3 jaar ziektevrij is en volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling loopt, behalve:

Adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker zonder tekenen van ziekte. Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder tekenen van ziekte. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdysfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van lenalidomide-capsules zou kunnen verstoren, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen.

Ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actief hepatitis C-virus, of actieve hepatitis B-virusinfectie, of een ongecontroleerde actieve significante infectie, inclusief vermoedelijke of bevestigde JC-virusinfectie en SARS-CoV2.

Patiënten met een inactieve hepatitis B-infectie moeten zich houden aan hepatitis B-reactiveringsprofylaxe, tenzij dit gecontra-indiceerd is. Hepatitis B- of C-serologische status: personen die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) ondergaan. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Personen met een voorgeschiedenis van Hepatitis C die een antivirale behandeling hebben gekregen, komen in aanmerking zolang de PCR negatief is.

Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) of gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine, tacrolimus, enz., of chronische toediening van glucocorticoïde equivalent van >10 mg/dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van van steroïden gebruikt voor IV-contrastallergie. Bovendien is het gebruik van inhalatie-, topische, intranasale corticosteroïden of lokale injectie van steroïden (bijv. intra-articulaire injectie) toegestaan.

Vereist chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers (lijst in tabel 1). Patiënten kunnen echter in aanmerking komen na stopzetting van de dader en een voldoende uitwasperiode van zeven dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is. Patiënten kunnen mogelijk ook in aanmerking komen voor dosisverlaging van zanubrutinib via overleg met de hoofdonderzoeker en medische monitor.

Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Personen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie tijdens de screening kunnen zich inschrijven voor onderzoek. Significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening, waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok, type II AV-blok of 3e graads blok.

Actieve bloeding of bekende bloedingsdiathese (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

Zogende of zwangere proefpersonen. Toediening van een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten die binnen 28 dagen een grote operatie hebben ondergaan, of een kleine operatie binnen 3 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten die de afgelopen 4 weken corticosteroïden hebben gebruikt, tenzij toegediend in een dosis equivalent aan < 10 mg/dag prednison (gedurende deze 4 weken).

Bekende of vermoedelijke chronische actieve infectie met het Epstein-Barr-virus (CAEBV) Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste toediening van mosunetuzumab of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek Voorafgaande orgaantransplantatie Voorafgaande allogene stamcel transplantatie (autologe stamceltransplantaties zijn toegestaan ​​als deze ten minste 100 dagen vóór C1D1 worden uitgevoerd.) Contra-indicatie voor tocilizumab Patiënten die moeite hebben met het slikken van orale medicatie of deze niet kunnen doorslikken, of die een ziekte hebben die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt waardoor de absorptie van orale medicatie wordt beperkt.

Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of die momenteel een pneumonitis hebben.