Eine Phase-2-Studie mit Mosunetuzumab und Zanubrutinib für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom

Einschlusskriterien:

Histologisch diagnostiziertes Marginalzonenlymphom (beliebiger Subtyp). Nicht klassifizierbares niedriggradiges Lymphom ist ebenfalls förderfähig. Sie haben mindestens eine vorherige Behandlung einschließlich des monoklonalen CD20-Antikörpers im Krankheitsstadium II, III oder IV erhalten. Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung der Kombination aus Mosunetuzumab und Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

Leistungsstatus ≤2 auf der ECOG-Skala (≤3, wenn auf ein Lymphom zurückzuführen) Erfordert eine systemische Therapie, die vom Prüfer anhand der Tumorgröße, der Symptome und/oder der GELF-Kriterien beurteilt wird42 Eine Knoten- oder Extranodalmasse (außer Milz) mit einem größeren Durchmesser von > 7 cm mindestens 3 nodale oder extranodale Stellen mit einem Durchmesser von ≥ 3 cm. Vorhandensein von mindestens einem B-Symptom. Fieber (>38 °C), Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Monaten. Symptomatische Splenomegalie (oder Größe > 13 cm). Drohende Organkompression oder Beteiligung (ureteral, orbital, gastrointestinal) Eine der folgenden Zytopenien aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung eines Lymphoms Hämoglobin ≤ 10 g/dL Blutplättchen ≤ 100 x 109/L Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L Pleuraerguss oder Aszites LDH > ULN oder β2-Mikroglobulin > ULN Zweidimensional messbare Erkrankung mit mindestens einer Knotenläsion ≥ 1,5 cm oder einer extranodalen Läsion > 1 cm im längsten Durchmesser mittels CT, PET/CT und/oder MRT. Probanden mit Milz-MZL, die dies tun Teilnahmeberechtigt sind Personen, die die radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, wenn die Milz um mehr als 16 cm vergrößert ist und MZL histologisch durch Knochenmarksbiopsie oder periphere Blutflusszytometrie bestätigt ist. Personen mit EMZL, wie z. B. Haut der konjunktivalen EMZL, die die radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen sind teilnahmeberechtigt, wenn mindestens eine der Hautläsionen histologisch als MZL bestätigt ist und einen Durchmesser von ≥ 1,5 cm hat

Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle ULN, sofern nicht mit Gilbert vereinbar (Verhältnis zwischen Gesamt- und Direktbilirubin > 5) AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionelle ULN Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, berechnet nach modifiziertem Cockcroft-Gault-Formel Blutbild unten, wenn kein Lymphom Ursache für Zytopenie Hämoglobin ≥ 8 g/dL Blutplättchen ≥ 75 x 109/L Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L* *Wachstumsfaktor während des Screenings zulässig Blutbild unten, wenn Zytopenie vorliegt aufgrund eines Lymphoms (z. B. Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie) Hämoglobin ≥ 6 g/dl (keine Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung) Blutplättchen ≥ 50 x 109/l Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,5 x 109/l Alle Probanden müssen haben ein Verständnis dafür, dass das Studienmedikament ein potenzielles teratogenes Risiko haben könnte.

Stimmen Sie zu, während der Studienbehandlung, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.

Stimmen Sie zu, die Studienmedikation nicht mit einer anderen Person zu teilen. Unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Frauen müssen zustimmen, während der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach Absetzen der Behandlung auf das Stillen zu verzichten.

Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP§) müssen:

Führen Sie vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durch.

Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Andernfalls muss sie der Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung zustimmen und diese einhalten können: eine hochwirksame und eine zusätzlich wirksame (Barriere-)Maßnahme der Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der Mosunetuzumab-Behandlung während der Studienbehandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen). ) und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung.

Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Männliche Probanden müssen:

Ein männlicher Proband, der mit einer Frau mit Fortpflanzungspotenzial sexuell aktiv ist, muss der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen, z. B. entweder einem Kondom mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder einem Partner mit Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals/Gewölbe). Kappen) mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen (einschließlich Dosisunterbrechungen), auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung. Ein männlicher Proband muss zustimmen, während der Behandlung, in Pausen (Dosisunterbrechungen) und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Sperma oder Sperma zu spenden.

Unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass der Patient die potenziellen Risiken und Vorteile einer Teilnahme an der Studie versteht; Sicherstellen, dass jeder Patient seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt; dazu gehört auch das Einholen der entsprechenden Unterschriften und Daten auf dem Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung von Studienverfahren und vor der Verabreichung der Studienbehandlung; Beantwortung aller Fragen, die der Patient während der Studie haben könnte, und rechtzeitige Weitergabe aller neuen Informationen, die für die Bereitschaft des Patienten, seinen oder ihren Teilnehmer an der Studie fortzusetzen, relevant sein könnten. Die Probanden werden einer kurzen körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer kurzen Untersuchung zur Feststellung der kognitiven Überprüfung. Es wird niemand angemeldet, der nicht persönlich einwilligungsfähig ist. Patienten verfügen über medizinische Entscheidungsfähigkeit, wenn sie Verständnis für die Situation, Verständnis für die Konsequenzen ihrer Entscheidung und Argumentation in ihrem Denkprozess zeigen und wenn sie ihre Wünsche mitteilen können.

Die Feststellung mangelnder Entscheidungsfähigkeit erfolgt nach einer angemessenen medizinischen Untersuchung, die zu dem Schluss kommt, dass nur eine geringe oder keine Wahrscheinlichkeit besteht, dass der Teilnehmer in einem angemessenen Zeitraum seine Entscheidungsfähigkeit wiedererlangt.

§Eine FCBP ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus). mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

Ausschlusskriterien:

Bekanntes aktives Lymphom des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Erkrankung. Behandlung mit einem Chemotherapeutikum oder Behandlung mit einem anderen Anti-Lymphom-Mittel (in der Forschung oder anderweitig) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Verabreichung des Prüfmittels.

Jegliche frühere Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer B-NHL, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei und der behandelnde Arzt geht davon aus, dass das Risiko eines erneuten Auftretens gering ist, mit Ausnahme von:

Angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Lenalidomid-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.

Unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis-C-Virus- oder aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder jede unkontrollierte aktive signifikante Infektion, einschließlich vermuteter oder bestätigter JC-Virusinfektion und SARS-CoV2.

Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen die Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe einhalten, sofern keine Kontraindikation besteht. Serologischer Hepatitis-B- oder C-Status: Personen, die positiv auf den Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, muss ein negatives PCR-Ergebnis vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Personen mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange die PCR negativ ist.

Vorgeschichte einer Immunschwäche (mit Ausnahme von Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer Immunsuppressivumtherapie (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung eines Glukokortikoidäquivalents von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme Steroid zur Behandlung einer intravenösen Kontrastmittelallergie. Darüber hinaus ist die Verwendung von inhalativen, topischen, intranasalen Kortikosteroiden oder einer lokalen Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion) zulässig.

Erfordert eine chronische Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren (Liste in Tabelle 1). Patienten können jedoch nach Absetzen des Täters und einer ausreichenden Auswaschphase von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, in Frage kommen. Patienten können möglicherweise auch für eine Dosisreduktion von Zanubrutinib in Frage kommen, wenn dies mit dem Hauptprüfer und dem medizinischen Betreuer besprochen wird.

Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden. Signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich AV-Block 2. Grades, AV-Block Typ II oder Block 3. Grades.

Aktive Blutung oder bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.

Stillende oder schwangere Personen. Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen einer größeren Operation oder innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einer kleineren Operation unterzogen haben.

Patienten, die in den letzten 4 Wochen Kortikosteroide eingenommen haben, es sei denn, diese wurden in einer Dosis verabreicht, die < 10 mg/Tag Prednison entspricht (über diese 4 Wochen).

Bekannte oder vermutete chronisch aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (CAEBV). Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Mosunetuzumab oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Vorherige Organtransplantation. Vorherige allogene Stammzellen Transplantation (autologe Stammzelltransplantationen sind zulässig, wenn sie mindestens 100 Tage vor C1D1 durchgeführt werden.) Kontraindikation für Tocilizumab Patienten, die Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten haben oder diese nicht schlucken können oder an einer Krankheit leiden, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Absorption oraler Medikamente einschränken würde.

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

Patienten mit einer Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.