En fas 2-studie av Mosunetuzumab och Zanubrutinib för patienter med återfallande/refraktärt lymfom i marginalzonen

Inklusionskriterier:

Histologiskt diagnostiserat lymfom i marginalzonen (alla undertyper) Låggradigt lymfom som inte kan klassificeras är också kvalificerat Har fått minst 1 tidigare behandling inklusive CD20 monoklonal antikropp Steg II, III eller IV sjukdom Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av kombinationen mosunetuzumab och zanubrutinib hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.

Prestationsstatus ≤2 på ECOG-skalan (≤3 om det beror på lymfom) Kräver systemisk terapi bedömd av utredare baserat på tumörstorlek, symtom och/eller GELF-kriterier42 En nodal eller extranodal (utom mjälte) massa > 7 cm i större diameter Vid minst 3 nodala eller extranodala platser ≥ 3 cm i diameter Närvaro av minst ett B-symptom Feber (>38 ℃), nattliga svettningar, viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna Symtomatisk splenomegali (eller storlek >13 cm) Överhängande organkompression eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal) Någon av följande cytopenier på grund av benmärgsinblandning av lymfom Hemoglobin ≤ 10 g/dL Trombocyter ≤ 100 x 109/L Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5x109/L Pleural DHH > ULN eller β2 mikroglobulin > ULN Bidimensionellt mätbar sjukdom, med minst en nodal lesion ≥ 1,5 cm eller en extranodal lesion > 1 cm i längsta diameter genom CT, PET/CT och/eller MRT. Patienter med mjält-MZL som gör det inte uppfyller de radiografiskt mätbara sjukdomskriterierna är kvalificerade för deltagande är mjälten förstorad över 16 cm och MZL är histologiskt bekräftad genom benmärgsbiopsi eller perifer blodflödescytometri Patienter med EMZL såsom hud på konjunktival EMZL som inte uppfyller de radiografiskt mätbara sjukdomskriterierna är berättigade till deltagande om minst en av hudskadorna är histologiskt bekräftad som MZL och mäter ≥1,5 cm i diameter

Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Totalt bilirubin ≤ 1,5 institutionell ULN, såvida det inte överensstämmer med Gilberts (förhållande mellan totalt och direkt bilirubin > 5) AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionell ULN Alkaliskt fosfatas < 2,5 ULN Kreatininclearance beräknat med modifierat ≥ 40 ml Cockcroft-Gaults formel Blodtal nedan om utan lymfom orsak till cytopeni Hemoglobin ≥ 8 g/dL Trombocyter ≥ 75 x 109/L Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Tillväxtfaktor tillåten under screening om antalet cytopenier är lägre än på grund av lymfom (som benmärgspåverkan eller splenomegali) Hemoglobin ≥ 6 g/dL (ingen transfusion inom 7 dagar före behandling) Trombocyter ≥ 50 x 109/L Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 0,5x109/L Alla försökspersoner måste ha en förståelse för att studieläkemedlet kan ha en potentiell teratogen risk.

Gå med på att avstå från att donera blod under studiebehandlingen, under dosavbrott och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Kom överens om att inte dela studiemedicin med en annan person. Underteckna ett informerat samtycke som anger att de förstår syftet med och procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien.

Kvinnor måste gå med på att avstå från amning under studiedeltagandet och i minst 12 månader efter avslutad behandling.

Kvinnor i fertil ålder (FCBP§) måste:

Ta ett negativt graviditetstest via serum eller urin innan studieterapi påbörjas.

Att inte ägna sig åt sexuell aktivitet under hela försöksperioden och läkemedlets tvättperiod är en acceptabel praxis. I annat fall måste hon gå med på att använda och kunna följa två former av preventivmedel: en mycket effektiv och ytterligare en effektiv (barriär) åtgärd av preventivmedel utan avbrott 28 dagar före start av mosunetuzumab, under studiebehandlingen (inklusive dosavbrott ), och i minst 3 månader efter avslutad behandling.

Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, försöksperson/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Manliga ämnen måste:

En manlig försöksperson som är sexuellt aktiv med en kvinna med reproduktionspotential måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel, t.ex. antingen kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium eller partner med ocklusiv cap (diafragma eller cervikal/valv) caps) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/ suppositorium (inklusive dosavbrott), även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, från tidpunkten för undertecknande av samtycke och i minst 3 månader efter avslutad behandling. En manlig försöksperson måste gå med på att inte donera sperma eller sperma under behandlingen, under pauser (dosavbrott) och under minst 3 månader efter avslutad behandling.

Underteckna ett informerat samtycke som anger att de förstår syftet med och procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien.

Utredaren ansvarar för att: se till att patienten förstår de potentiella riskerna och fördelarna med att delta i studien; säkerställa att informerat samtycke ges av varje patient, detta inkluderar att erhålla lämpliga signaturer och datum på dokumentet med informerat samtycke innan några studieprocedurer utförs och innan studiebehandlingen administreras; svara på alla frågor som patienten kan ha under hela studien och i god tid dela all ny information som kan vara relevant för patientens vilja att fortsätta att delta i försöket. Ämnen kommer att genomgå en kort fysisk undersökning inklusive en kort undersökning för att fastställa kognitiv granskning. Ingen utan förmåga att personligen samtycka kommer att registreras. Patienter har medicinsk beslutsförmåga om de kan visa förståelse för situationen, förståelse för konsekvenserna av deras beslut och resonera i sin tankeprocess och om de kan kommunicera sina önskemål.

En bedömning av bristande beslutsförmåga ska göras efter en lämplig medicinsk utvärdering som drar slutsatsen att det är liten eller ingen sannolikhet att deltagaren kommer att återfå beslutsförmåga inom en rimlig tidsperiod.

§A FCBP är en kvinna som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under kl. minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

Uteslutningskriterier:

Känt aktivt lymfom i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom. Behandling med vilket kemoterapeutiskt medel som helst, eller behandling med något annat anti-lymfommedel (utredande eller på annat sätt) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före den första administreringen av prövningsmedlet.

Alla tidigare anamnes på annan malignitet förutom B-NHL, såvida inte patienten har varit fri från sjukdom i ≥ 3 år och upplevt sig ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren, förutom:

Tillräckligt behandlad lokaliserad hudcancer utan tecken på sjukdom. Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom. Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av lenalidomidkapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.

Okontrollerat humant immunbristvirus (HIV), eller aktivt hepatit C-virus, eller aktivt hepatit B-virusinfektion, eller någon okontrollerad aktiv betydande infektion, inklusive misstänkt eller bekräftad JC-virusinfektion och SARS-CoV2.

Patienter med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om det inte är kontraindicerat. Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HBsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner med hepatit C i anamnesen som fått antiviral behandling är berättigade så länge som PCR är negativ.

Historik med immunbrist (med undantag för hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (t.ex. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på >10 mg/dag prednison) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet med undantag av steroid som används för IV kontrastallergi. Dessutom är användning av inhalerade, topikala, intranasala kortikosteroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion) tillåten.

Kräver kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare (lista i tabell 1). Patienter kan dock vara berättigade efter avbrytande av förövaren och en tillräcklig uttvättningsperiod på 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre. Patienter kan också vara potentiellt berättigade till dosreduktion av zanubrutinib genom diskussion med primär utredare och medicinsk monitor.

Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification. Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer under screening kan anmälas till studien. Signifikanta avvikelser i screeningelektrokardiogram (EKG) inklusive 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block, typ II AV-block eller 3:e gradens block.

Aktiv blödning eller känd blödningsdiates (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller blödarsjuka Anamnes på stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före studiestart.

Ammande eller gravida försökspersoner. Administrering av något försöksmedel inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.

Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar eller mindre operation inom 3 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

Patienter som tagit kortikosteroider under de senaste 4 veckorna, såvida de inte administreras i en dos motsvarande < 10 mg/dag prednison (under dessa 4 veckor).

Känd eller misstänkt kroniskt aktivt Epstein-Barr-virus (CAEBV)-infektion Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före första administrering av mosunetuzumab eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Tidigare transplantation av fasta organ Tidigare allogen stamcell transplantation (autologa stamcellstransplantationer är tillåtna om de utförs minst 100 dagar före C1D1.) Kontraindikation för tocilizumab Patienter som har svårt med eller inte kan svälja oral medicin, eller har sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen som skulle begränsa absorptionen av oral medicin.

Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

Patienter som har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.