Studie fáze 2 s mosunetuzumabem a zanubrutinibem pro pacienty s relapsem/refrakterním lymfomem marginální zóny

Kritéria zahrnutí:

Histologicky diagnostikovaný lymfom marginální zóny (jakékoli podtypy) Nízký stupeň neklasifikovatelného lymfomu je také způsobilý Absolvovat alespoň 1 předchozí léčbu včetně CD20 monoklonální protilátky stadium II, III nebo IV onemocnění Věk ≥18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití kombinace mosunetuzumab a zanubrutinib u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.

Výkonnostní stav ≤ 2 na stupnici ECOG (≤ 3, pokud je způsoben lymfomem) Vyžadující systémovou léčbu hodnocenou zkoušejícím na základě velikosti nádoru, symptomů a/nebo kritérií GELF42 Nodální nebo extranodální (kromě sleziny) hmota > 7 cm v jejím větším průměru At alespoň 3 uzlinová nebo extranodální místa o průměru ≥ 3 cm Přítomnost alespoň jednoho příznaku B Horečka (>38 ℃), noční pocení, ztráta hmotnosti > 10 % za posledních 6 měsíců Symptomatická splenomegalie (nebo velikost >13 cm) Blížící se komprese orgánů popř. postižení (ureterální, orbitální, gastrointestinální) Jakákoli z následujících cytopenií způsobená postižením kostní dřeně lymfomem Hemoglobin ≤ 10 g/dl Krevní destičky ≤ 100 x 109/L Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5x109/L Pleurální LDH výpotek > nebo ascites ULN nebo β2 mikroglobulin > ULN Dvourozměrně měřitelné onemocnění, s alespoň jednou uzlovou lézí ≥ 1,5 cm nebo jednou extranodální lézí o nejdelším průměru > 1 cm podle CT, PET/CT a/nebo MRI Subjekty s MZL sleziny, kteří ano nesplňují kritéria rentgenově měřitelného onemocnění jsou způsobilí k účasti je slezina zvětšená nad 16 cm a MZL je histologicky potvrzena biopsií kostní dřeně nebo periferní krevní průtokovou cytometrií Jedinci s EMZL, jako je kůže spojivek, kteří nesplňují kritéria rentgenově měřitelného onemocnění jsou způsobilí k účasti, pokud je alespoň jedna z kožních lézí histologicky potvrzena jako MZL a měří ≥1,5 cm v průměru

Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Celkový bilirubin ≤ 1,5 ústavní ULN, pokud není v souladu s Gilbertovou (poměr mezi celkovým a přímým bilirubinem > 5) AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 x ústavní ULN Alkalická fosfatáza < 2,5 ULN Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min vypočtená modifikací Cockcroftův-Gaultův vzorec Krevní obraz nižší, pokud bez lymfomu příčina cytopenie Hemoglobin ≥ 8 g/dl Krevní destičky ≥ 75 x 109/L Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/L* *Růstový faktor povolený během screeningu Krevní obraz nižší, pokud je cytopenie v důsledku lymfomu (jako je postižení kostní dřeně nebo splenomegalie) Hemoglobin ≥ 6 g/dl (bez transfuze do 7 dnů před léčbou) Krevní destičky ≥ 50 x 109/l Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,5 x 109/l Všichni pacienti musí mít pochopení, že studovaný lék může mít potenciální teratogenní riziko.

Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Souhlaste, že nebudete sdílet studijní léky s jinou osobou. Podepište dokument informovaného souhlasu, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení léčby.

Ženy ve fertilním věku (FCBP§) musí:

Před zahájením studijní terapie si udělejte jeden negativní těhotenský test ze séra nebo moči.

Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí. V opačném případě musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce a být schopna je dodržovat: jednu vysoce účinnou a jedno další účinné (bariérové) opatření antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením léčby mosunetuzumabem během studijní léčby (včetně přerušení dávkování ) a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby.

Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Muži musí:

Muž, který je sexuálně aktivní se ženou s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partnerem s okluzivním uzávěrem (bránice nebo cervikální klenba). víčka) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem (včetně přerušení dávkování), i když podstoupili úspěšnou vazektomii, od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby. Mužský subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma nebo sperma během léčby, během přestávek (přerušení dávkování) a po dobu alespoň 3 měsíců po dokončení léčby.

Podepište dokument informovaného souhlasu, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Zkoušející je odpovědný za: zajištění, že pacient rozumí potenciálním rizikům a přínosům účasti ve studii; zajištění informovaného souhlasu ze strany každého pacienta, to zahrnuje získání příslušných podpisů a dat na dokumentu informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli postupů studie a před podáním studijní léčby; zodpovězení jakýchkoli otázek, které pacient může mít v průběhu studie, a včasné sdílení jakýchkoli nových informací, které mohou být relevantní pro pacientovu ochotu pokračovat ve studii. Subjekty podstoupí krátkou fyzickou zkoušku včetně krátké zkoušky k určení kognitivního přehledu. Nikdo bez schopnosti osobního souhlasu nebude zapsán. Pacienti mají schopnost lékařského rozhodování, pokud dokážou prokázat porozumění situaci, oceňování důsledků svého rozhodnutí a uvažování ve svém myšlenkovém procesu a pokud dokážou sdělit svá přání.

Rozhodnutí o nedostatečné rozhodovací schopnosti se provede po příslušném lékařském vyšetření, které dospěje k závěru, že je malá nebo žádná pravděpodobnost, že účastník znovu získá rozhodovací schopnost v přiměřené době.

§A FCBP je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění. Léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem nebo léčba jakýmkoli jiným antilymfomovým činidlem (zkušebním nebo jiným) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před podáním prvního zkoumaného činidla.

Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě B-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let a ošetřující lékař měl pocit, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:

Adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže bez známek onemocnění. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.

Nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní významná infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a SARS-CoV2.

Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.

Imunodeficience v anamnéze (s výjimkou hypogamaglobulinémie) nebo souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů >10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studovaného léku s výjimkou steroidu používaného pro intravenózní kontrastní alergii. Kromě toho je povoleno použití inhalačních, topických, intranazálních kortikosteroidů nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).

Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A (seznam v tabulce 1). Pacienti však mohou být způsobilí po vysazení pachatele a dostatečné vymývací době 7 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Pacienti také mohou být potenciálně vhodní pro snížení dávky zanubrutinibu prostřednictvím diskuse s primárním zkoušejícím a lékařským monitorem.

Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association. Subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu se mohou zapsat do studie Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně.

Aktivní krvácení nebo známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie.

Kojící nebo těhotné subjekty. Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.

Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku.

Pacienti užívající kortikosteroidy během posledních 4 týdnů, pokud nebyly podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu (během těchto 4 týdnů).

Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (CAEBV) Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před prvním podáním mosunetuzumabu nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína Před transplantací solidních orgánů Předchozí alogenní kmenové buňky transplantace (autologní transplantace kmenových buněk jsou povoleny, pokud jsou provedeny alespoň 100 dní před C1D1.) Kontraindikace tocilizumabu Pacienti, kteří mají potíže s perorálním lékem nebo jej nemohou polykat, nebo mají onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, které by omezovaly absorpci perorálního léku.

Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu.