Badanie fazy 2 Mosunetuzumabu i Zanubrutynibu u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem strefy brzeżnej

Kryteria włączenia:

Histologicznie zdiagnozowany chłoniak strefy brzeżnej (dowolny podtyp) Kwalifikuje się również chłoniak o niskim stopniu złośliwości, którego nie można sklasyfikować. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej 1 leczenie obejmujące przeciwciała monoklonalne CD20. Stopień choroby II, III lub IV. Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania skojarzenia mosunetuzumabu i zanubrutynibu u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.

Stan sprawności ≤2 w skali ECOG (≤3 w przypadku chłoniaka) Wymagający leczenia systemowego ocenianego przez badacza na podstawie wielkości guza, objawów i/lub kryteriów GELF42 Masa węzłowa lub pozawęzłowa (z wyjątkiem śledziony) o większej średnicy > 7 cm W co najmniej 3 miejsca węzłowe lub pozawęzłowe o średnicy ≥ 3 cm Obecność co najmniej jednego objawu B Gorączka (>38 ℃), nocne poty, utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy Objawowa splenomegalia (lub wielkość > 13 cm) Grożące uciskiem narządu lub zajęcie (moczowodu, oczodołu, przewodu pokarmowego) Dowolna z poniższych cytopenii spowodowana zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka Hemoglobina ≤ 10 g/dl Płytki krwi ≤ 100 x 109/l Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 109/l Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze LDH > ULN lub β2 mikroglobulina > ULN Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą węzłową ≥ 1,5 cm lub jedną zmianą pozawęzłową o najdłuższej średnicy > 1 cm w badaniu CT, PET/CT i/lub MRI Pacjenci z MZL śledziony, którzy nie nie spełniają kryteriów choroby mierzalnej radiologicznie, kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli śledziona jest powiększona powyżej 16 cm, a MZL jest potwierdzony histologicznie na podstawie biopsji szpiku kostnego lub cytometrii przepływowej krwi obwodowej. Pacjenci z EMZL, np. skórą i spojówkami, którzy nie spełniają kryteriów choroby mierzalnej radiologicznie do udziału w badaniu kwalifikują się osoby, które co najmniej jedna ze zmian skórnych mają potwierdzoną histologicznie nazwę MZL i mają średnicę ≥1,5 cm

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Bilirubina całkowita ≤ 1,5 ULN instytucji, chyba że jest zgodna z Gilbertem (stosunek bilirubiny całkowitej do bezpośredniej > 5) AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN instytucji Fosfataza alkaliczna < 2,5 ULN Klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min obliczony metodą zmodyfikowaną Wzór Cockcrofta-Gaulta Liczba krwinek poniżej, jeśli nie ma chłoniaka powodującego cytopenię Hemoglobina ≥ 8 g/dL Płytki krwi ≥ 75 x 109/L Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Czynnik wzrostu dozwolony podczas badania przesiewowego Liczba krwinek poniżej, jeśli stwierdzono cytopenię z powodu chłoniaka (takiego jak zajęcie szpiku kostnego lub powiększenie śledziony) Hemoglobina ≥ 6 g/dl (brak transfuzji w ciągu 7 dni przed leczeniem) Płytki krwi ≥ 50 x 109/l Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 0,5 x 109/l Wszyscy pacjenci muszą mieć zrozumienie, że badany lek może wiązać się z potencjalnym ryzykiem teratogennym.

Wyrażam zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia objętego badaniem, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Wyraź zgodę na niedzielenie się badanym lekiem z inną osobą. Podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, oraz wyrażają chęć wzięcia udziału w badaniu.

Kobiety muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią w trakcie udziału w badaniu i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP§) muszą:

Przed rozpoczęciem badanej terapii należy wykonać jeden negatywny test ciążowy w surowicy lub moczu.

Dopuszczalną praktyką jest niepodjmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku. W przeciwnym razie musi wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji i być w stanie stosować je: jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę antykoncepcji bez przerwy 28 dni przed rozpoczęciem mosunetuzumabu, w trakcie leczenia objętego badaniem (w tym z przerwami w dawkowaniu ) i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Mężczyźni muszą:

Mężczyzna podejmujący stosunek seksualny z kobietą z potencjałem rozrodczym musi zgodzić się na stosowanie barierowej metody kontroli urodzeń, np. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym w postaci pianki/żelu/filmu/kremu/czopka lub partnera z nasadką okluzyjną (przeponową lub szyjkową/sklepkową). kapsle) plemnikobójczą pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym (w tym z przerwami w dawkowaniu), nawet jeśli przeszły skuteczną wazektomię, od chwili podpisania zgody i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Mężczyzna musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub nasienia w trakcie leczenia, w czasie przerw (przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, oraz wyrażają chęć wzięcia udziału w badaniu.

Badacz jest odpowiedzialny za: upewnienie się, że pacjent rozumie potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z udziału w badaniu; zapewnienie, że każdy pacjent wyraził świadomą zgodę, co obejmuje uzyskanie odpowiednich podpisów i dat na dokumencie świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badania i przed podaniem badanego leczenia; odpowiadanie na wszelkie pytania pacjenta, jakie może mieć w trakcie badania i terminowe przekazywanie wszelkich nowych informacji, które mogą mieć znaczenie dla chęci pacjenta do kontynuowania udziału w badaniu. Uczestnicy zostaną poddani krótkiemu badaniu fizykalnemu, obejmującemu krótki egzamin mający na celu określenie oceny funkcji poznawczych. Nikt, kto nie jest w stanie osobiście wyrazić zgody, nie zostanie zapisany. Pacjenci mają zdolność do podejmowania decyzji medycznych, jeśli potrafią wykazać zrozumienie sytuacji, docenienie konsekwencji swojej decyzji i uzasadnienie w procesie myślowym oraz jeśli potrafią przekazać swoje życzenia.

Stwierdzenie braku zdolności do podejmowania decyzji następuje po przeprowadzeniu odpowiedniej oceny lekarskiej, która stwierdza, że ​​istnieje małe lub żadne prawdopodobieństwo odzyskania przez uczestnika zdolności do podejmowania decyzji w rozsądnym terminie.

§A FCBP to kobieta, która: 1) w pewnym momencie osiągnęła pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie była w naturalny sposób pomenopauzalna (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza możliwości rozrodu) przez co najmniej przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Kryteria wykluczenia:

Znany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Leczenie jakimkolwiek środkiem chemioterapeutycznym lub leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciw chłoniakowi (badanym lub innym) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszego badanego środka.

Jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż B-NHL, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:

Odpowiednio leczony miejscowy rak skóry bez objawów choroby. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby. Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.

Niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu C, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna istotna infekcja, w tym podejrzenie lub potwierdzone zakażenie wirusem JC i SARS-CoV2.

Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać profilaktyki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, jeśli nie ma przeciwwskazań. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: u osób, które mają przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i które nie mają antygenu powierzchniowego, konieczne będzie wykonanie ujemnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby, które mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, zostaną wykluczone. U osób, u których wykryto przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, należy uzyskać ujemny wynik PCR. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu C, zostaną wykluczone. Do badania kwalifikują się pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe, pod warunkiem, że wynik testu PCR jest ujemny.

Niedobory odporności w wywiadzie (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną, takrolimusem itp. lub przewlekłe podawanie odpowiednika glukokortykoidów >10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem sterydów stosowanych w alergii na kontrast dożylny. Ponadto dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych, donosowych kortykosteroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).

Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A (wykaz w tabeli 1). Jednakże pacjenci mogą się kwalifikować po odstawieniu leku przez sprawcę i po wystarczającym okresie wymywania wynoszącym 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Pacjenci mogą również kwalifikować się do zmniejszenia dawki zanubrutynibu po rozmowie z głównym badaczem i monitorującym lekarzem.

Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasy 4 (ciężka) zgodnie z definicją klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Do badania przesiewowego mogą zostać włączeni pacjenci, u których w badaniu przesiewowym wystąpią kontrolowane, bezobjawowe migotanie przedsionków. Znaczące nieprawidłowości w badaniu przesiewowym elektrokardiogramu (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok AV typu II lub blok III stopnia.

Aktywne krwawienie lub znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia Udar lub krwotok śródczaszkowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania.

Kobiety w okresie laktacji lub w ciąży. Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.

Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od pierwszej dawki badanego leku.

Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w ciągu ostatnich 4 tygodni, chyba że podawano je w dawce odpowiadającej < 10 mg/dobę prednizonu (w ciągu tych 4 tygodni).

Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (CAEBV) Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Wcześniejszy przeszczep narządu litego Wcześniejsza allogeniczna komórka macierzysta przeszczep (autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony, jeśli zostanie przeprowadzony co najmniej 100 dni przed C1D1). Przeciwwskazania do stosowania tocilizumabu Pacjenci, którzy mają trudności z połykaniem leków doustnych lub nie są w stanie ich połknąć, lub cierpią na chorobę znacząco wpływającą na czynność przewodu pokarmowego, która ogranicza wchłanianie leków doustnych.

Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów lub u których występuje obecnie zapalenie płuc.