Un ensayo de fase 2 de mosunetuzumab y zanubrutinib para pacientes con linfoma de zona marginal en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Linfoma de zona marginal diagnosticado histológicamente (cualquier subtipo) Linfoma de bajo grado inclasificable también es elegible Haber recibido al menos 1 tratamiento previo, incluido el anticuerpo monoclonal CD20 Enfermedad en estadio II, III o IV Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de la combinación de mosunetuzumab y zanubrutinib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

Estado funcional ≤2 en la escala ECOG (≤3 si se debe a linfoma) Requiere terapia sistémica evaluada por el investigador según el tamaño del tumor, los síntomas y/o los criterios GELF42 Una masa ganglionar o extraganglionar (excepto el bazo) > 7 cm en su diámetro mayor En al menos 3 sitios ganglionares o extraganglionares ≥ 3 cm de diámetro Presencia de al menos un síntoma B Fiebre (>38 ℃), sudores nocturnos, pérdida de peso > 10% en los últimos 6 meses Esplenomegalia sintomática (o tamaño >13 cm) Compresión inminente de órganos o afectación (ureteral, orbitaria, gastrointestinal) Cualquiera de las siguientes citopenias debido a afectación de la médula ósea por linfoma Hemoglobina ≤ 10 g/dL Plaquetas ≤ 100 x 109/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L Derrame pleural o ascitis LDH > LSN o β2 microglobulina > LSN Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión ganglionar ≥ 1,5 cm o una lesión extraganglionar > 1 cm de diámetro más largo mediante TC, PET/CT y/o MRI Sujetos con MZL esplénico que no no cumplen con los criterios de enfermedad medibles radiográficamente son elegibles para participar si el bazo está agrandado más de 16 cm y MZL se confirma histológicamente mediante biopsia de médula ósea o citometría de flujo sanguíneo periférico Sujetos con EMZL, como piel de EMZL conjuntival, que no cumplen con los criterios de enfermedad medibles radiográficamente son elegibles para participar si al menos una de las lesiones cutáneas se confirma histológicamente como MZL y mide ≥1,5 cm de diámetro

Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN institucional, a menos que coincida con el índice de Gilbert (relación entre bilirrubina total y directa > 5) AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN institucional Fosfatasa alcalina < 2,5 LSN Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min calculado mediante modificado Fórmula de Cockcroft-Gault Recuentos sanguíneos inferiores si no hay linfoma que cause citopenia Hemoglobina ≥ 8 g/dL Plaquetas ≥ 75 x 109/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0x109/L* *Factor de crecimiento permitido durante la detección Recuentos sanguíneos inferiores si hay citopenia debido a linfoma (como afectación de la médula ósea o esplenomegalia) Hemoglobina ≥ 6 g/dL (sin transfusión dentro de los 7 días anteriores al tratamiento) Plaquetas ≥ 50 x 109/L Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,5x109/L Todos los sujetos deben tener comprensión de que el fármaco del estudio podría tener un riesgo teratogénico potencial.

Aceptar abstenerse de donar sangre durante el tratamiento del estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Acepte no compartir la medicación del estudio con otra persona. Firmar un documento de consentimiento informado indicando que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después de la interrupción del tratamiento.

Las mujeres en edad fértil (FCBP§) deben:

Tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina antes de comenzar la terapia del estudio.

No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable. De lo contrario, debe aceptar utilizar y poder cumplir con dos métodos anticonceptivos: uno altamente eficaz y otro eficaz adicional (de barrera) sin interrupción 28 días antes de comenzar con mosunetuzumab, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis). ), y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Los sujetos masculinos deben:

Un sujeto masculino que sea sexualmente activo con una mujer con potencial reproductivo debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, ya sea condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o cervical/bóveda). cápsulas) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida (incluidas las interrupciones de dosis), incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, desde el momento de la firma del consentimiento y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento. Un sujeto masculino debe aceptar no donar esperma o semen mientras esté en tratamiento, durante los descansos (interrupciones de dosis) y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Firmar un documento de consentimiento informado indicando que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

El investigador es responsable de: garantizar que el paciente comprenda los riesgos y beneficios potenciales de participar en el estudio; garantizar que cada paciente dé su consentimiento informado, esto incluye obtener las firmas y fechas apropiadas en el documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio y antes de la administración del tratamiento del estudio; responder cualquier pregunta que el paciente pueda tener durante el estudio y compartir de manera oportuna cualquier información nueva que pueda ser relevante para la voluntad del paciente de continuar participando en el ensayo. Los sujetos se someterán a un breve examen físico que incluye un breve examen para determinar la revisión cognitiva. No se inscribirá a ninguna persona sin capacidad para dar su consentimiento personalmente. Los pacientes tienen capacidad de toma de decisiones médicas si pueden demostrar comprensión de la situación, apreciación de las consecuencias de su decisión y razonamiento en su proceso de pensamiento, y si pueden comunicar sus deseos.

Se determinará la falta de capacidad para tomar decisiones después de una evaluación médica adecuada que concluya que hay poca o ninguna probabilidad de que el participante recupere la capacidad para tomar decisiones en un período de tiempo razonable.

§Una FCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica naturalmente (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterios de exclusión:

Linfoma activo conocido del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea. Tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico o tratamiento con cualquier otro agente contra el linfoma (en investigación o no) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la administración del primer agente en investigación.

Cualquier antecedente de otra neoplasia maligna además del LNH-B, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años y el médico tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia, excepto:

Cáncer de piel localizado adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad. Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de lenalidomida o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.

Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado, o virus de la hepatitis C activo, o infección activa por el virus de la hepatitis B, o cualquier infección significativa activa no controlada, incluida la infección por el virus JC sospechada o confirmada y el SARS-CoV2.

Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B a menos que esté contraindicado. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos con anticuerpos centrales de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y antígenos de superficie negativos necesitarán una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Se excluirán aquellos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o a la PCR de la hepatitis B positiva. Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.

Antecedentes de inmunodeficiencia (con excepción de hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica equivalente de glucocorticoides >10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de esteroides utilizados para la alergia al contraste intravenoso. Además, se permite el uso de corticosteroides tópicos inhalados, intranasales o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).

Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A (lista en la Tabla 1). Sin embargo, los pacientes pueden ser elegibles después de la interrupción del perpetrador y un período de lavado suficiente de 7 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo. Los pacientes también pueden ser potencialmente elegibles para una reducción de la dosis de zanubrutinib mediante la conversación con el investigador principal y el monitor médico.

Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante el cribado pueden inscribirse en el estudio. Anomalías significativas del electrocardiograma (ECG) de cribado, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, el bloqueo AV tipo II o el bloqueo de tercer grado.

Sangrado activo o diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.

Sujetos lactantes o embarazadas. Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o a una cirugía menor dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Pacientes que toman corticosteroides durante las últimas 4 semanas, a menos que se administren a una dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona (durante estas 4 semanas).

Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de mosunetuzumab o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio Trasplante previo de órgano sólido Células madre alogénicas previas trasplante (se permiten trasplantes autólogos de células madre si se realizan al menos 100 días antes de C1D1). Contraindicación para tocilizumab Pacientes que tienen dificultad o no pueden tragar medicamentos orales, o que tienen una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y que limitaría la absorción de los medicamentos orales.

Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o tienen neumonitis actual.