Um ensaio de fase 2 de mosunetuzumabe e zanubrutinibe para pacientes com linfoma de zona marginal recidivante/refratário

Critérios de inclusão:

Linfoma de zona marginal diagnosticado histologicamente (qualquer subtipo) Linfoma de baixo grau inclassificável também é elegível Ter recebido pelo menos 1 tratamento anterior, incluindo anticorpo monoclonal CD20 Doença em estágio II, III ou IV Idade ≥18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso da combinação de mosunetuzumabe e zanubrutinibe em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.

Status de desempenho ≤2 na escala ECOG (≤3 se devido a linfoma) Requer terapia sistêmica avaliada pelo investigador com base no tamanho do tumor, sintomas e/ou critérios GELF42 Massa nodal ou extranodal (exceto baço) > 7 cm em seu diâmetro maior Em pelo menos 3 locais nodais ou extranodais ≥ 3 cm de diâmetro Presença de pelo menos um sintoma B Febre (> 38 ℃), suores noturnos, perda de peso > 10% nos últimos 6 meses Esplenomegalia sintomática (ou tamanho > 13 cm) Compressão iminente de órgãos ou envolvimento (ureteral, orbital, gastrointestinal) Qualquer uma das seguintes citopenias devido ao envolvimento da medula óssea no linfoma Hemoglobina ≤ 10 g/dL Plaquetas ≤ 100 x 109/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5x109/L Derrame pleural ou ascite LDH > LSN ou β2 microglobulina > LSN Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão nodal ≥ 1,5 cm ou uma lesão extranodal > 1 cm no maior diâmetro por TC, PET/TC e/ou RM Indivíduos com MZL esplênico que fazem não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​radiograficamente são elegíveis para participação se o baço estiver aumentado em mais de 16 cm e o MZL for histologicamente confirmado por biópsia de medula óssea ou citometria de fluxo sanguíneo periférico Indivíduos com EMZL, como pele de EMZL conjuntival, que não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​radiograficamente são elegíveis para participação se pelo menos uma das lesões cutâneas for confirmada histologicamente como MZL e medir ≥1,5 cm de diâmetro

Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN institucional, a menos que seja consistente com Gilbert (proporção entre bilirrubina total e direta > 5) AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN institucional Fosfatase alcalina < 2,5 LSN Depuração de creatinina ≥ 40 ml/min calculada por modificado Fórmula de Cockcroft-Gault Contagem sanguínea abaixo se não houver linfoma causa de citopenia Hemoglobina ≥ 8 g/dL Plaquetas ≥ 75 x 109/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Fator de crescimento permitido durante a triagem Contagem sanguínea abaixo se houver citopenia devido a linfoma (como envolvimento da medula óssea ou esplenomegalia) Hemoglobina ≥ 6 g/dL (sem transfusão nos 7 dias anteriores ao tratamento) Plaquetas ≥ 50 x 109/L Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,5x109/L Todos os indivíduos devem ter um entendimento de que o medicamento em estudo pode ter um risco teratogênico potencial.

Concorde em abster-se de doar sangue durante o tratamento do estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Concorde em não compartilhar a medicação do estudo com outra pessoa. Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

As mulheres devem concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após a descontinuação do tratamento.

Mulheres com potencial para engravidar (FCBP§) devem:

Ter um teste de gravidez negativo via soro ou urina antes de iniciar a terapia do estudo.

Não se envolver em atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável. Caso contrário, ela deve concordar em usar e ser capaz de cumprir duas formas de contracepção: uma altamente eficaz e uma medida adicional eficaz (barreira) de contracepção sem interrupção 28 dias antes de iniciar o mosunetuzumabe, durante o tratamento do estudo (incluindo interrupções de dose ), e durante pelo menos 3 meses após a conclusão do tratamento.

Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Os sujeitos do sexo masculino devem:

Um sujeito do sexo masculino que é sexualmente ativo com uma mulher com potencial reprodutivo deve concordar em usar um método de barreira de controle de natalidade, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceiro com tampa oclusiva (diafragma ou cervical/cofre). tampas) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida (incluindo interrupções de dose), mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia com sucesso, a partir do momento da assinatura do consentimento e por pelo menos 3 meses após a conclusão do tratamento. Um sujeito do sexo masculino deve concordar em não doar esperma ou sêmen durante o tratamento, durante os intervalos (interrupções da dose) e por pelo menos 3 meses após a conclusão do tratamento.

Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

O investigador é responsável por: garantir que o paciente compreenda os riscos e benefícios potenciais de participar do estudo; garantir que o consentimento informado seja dado por cada paciente, o que inclui a obtenção das assinaturas e datas apropriadas no documento de consentimento informado antes da realização de quaisquer procedimentos do estudo e antes da administração do tratamento do estudo; responder a quaisquer perguntas que o paciente possa ter durante o estudo e compartilhar em tempo hábil qualquer nova informação que possa ser relevante para a disposição do paciente de continuar como participante do estudo. Os indivíduos serão submetidos a um breve exame físico, incluindo um breve exame para determinar a revisão cognitiva. Ninguém sem capacidade de consentimento pessoal será inscrito. Os pacientes têm capacidade de tomada de decisão médica se puderem demonstrar compreensão da situação, apreciação das consequências da sua decisão e raciocínio no seu processo de pensamento, e se puderem comunicar os seus desejos.

A determinação da falta de capacidade de tomada de decisão será feita após uma avaliação médica apropriada que conclua que há pouca ou nenhuma probabilidade de o participante recuperar a capacidade de tomada de decisão num período de tempo razoável.

§Uma FCBP é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após terapia contra o câncer não exclui potencial para engravidar) por pelo menos pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Critérios de exclusão:

Linfoma ativo conhecido do sistema nervoso central ou doença leptomeníngea. Tratamento com qualquer agente quimioterápico ou tratamento com qualquer outro agente antilinfoma (em investigação ou não) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes da primeira administração do agente em investigação.

Qualquer história prévia de outra doença maligna além do B-NHL, a menos que o paciente esteja livre da doença há ≥ 3 anos e seja considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:

Câncer de pele localizado adequadamente tratado sem evidência de doença. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência de doença. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção de sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de lenalidomida ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.

Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado, ou vírus ativo da hepatite C, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B, ou qualquer infecção ativa significativa não controlada, incluindo infecção suspeita ou confirmada pelo vírus JC e SARS-CoV2.

Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação. Status sorológico para hepatite B ou C: indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou positivos para PCR da hepatite B serão excluídos. Os indivíduos com anticorpos da hepatite C positivos precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles com PCR positivo para hepatite C serão excluídos. Indivíduos com histórico de hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis, desde que o PCR seja negativo.

História de imunodeficiência (com exceção de hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de glicocorticóide equivalente a> 10 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de esteróide usado para alergia ao contraste intravenoso. Além disso, é permitido o uso de corticosteróides inalados, tópicos, intranasais ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).

Requer tratamento crônico com fortes inibidores do CYP3A (lista na Tabela 1). No entanto, os pacientes podem ser elegíveis após a descontinuação do perpetrador e um período de eliminação suficiente de 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. Os pacientes também podem ser potencialmente elegíveis com a redução da dose de zanubrutinibe por meio da discussão com o investigador principal e o monitor médico.

Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau.

Sangramento ativo ou diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à entrada no estudo.

Sujeitos lactantes ou grávidas. Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.

Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia dentro de 28 dias ou a uma pequena cirurgia dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.

Pacientes que tomaram corticosteróides durante as últimas 4 semanas, a menos que administrados em dose equivalente a < 10 mg/dia de prednisona (durante estas 4 semanas).

Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr (CAEBV) Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração de mosunetuzumabe ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo Transplante prévio de órgãos sólidos Células-tronco alogênicas prévias transplante (transplantes autólogos de células-tronco são permitidos se realizados pelo menos 100 dias antes de C1D1.) Contra-indicação para tocilizumabe Pacientes que têm dificuldade ou são incapazes de engolir medicação oral, ou têm doença que afeta significativamente a função gastrointestinal que limitaria a absorção de medicação oral.

Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou com pneumonite atual.