Uno studio di fase 2 su mosunetuzumab e zanubrutinib in pazienti affetti da linfoma della zona marginale recidivante/refrattario

Criteri di inclusione:

Linfoma della zona marginale diagnosticato istologicamente (qualsiasi sottotipo) È idoneo anche il linfoma di basso grado non classificabile Avere ricevuto almeno 1 trattamento precedente incluso l'anticorpo monoclonale CD20 Malattia in stadio II, III o IV Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso della combinazione di mosunetuzumab e zanubrutinib in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

Performance status ≤2 sulla scala ECOG (≤3 se dovuto a linfoma) Richiede terapia sistemica valutata dallo sperimentatore in base alle dimensioni del tumore, ai sintomi e/o ai criteri GELF42 Una massa nodale o extranodale (eccetto la milza) > 7 cm nel suo diametro maggiore A almeno 3 siti nodali o extranodali ≥ 3 cm di diametro Presenza di almeno un sintomo B Febbre (>38 ℃), sudorazione notturna, perdita di peso >10% negli ultimi 6 mesi Splenomegalia sintomatica (o dimensioni >13 cm) Imponente compressione d'organo o coinvolgimento (ureterale, orbitale, gastrointestinale) Una qualsiasi delle seguenti citopenie dovute al coinvolgimento del midollo osseo del linfoma Emoglobina ≤ 10 g/dL Piastrine ≤ 100 x 109/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5x109/L Versamento pleurico o ascite LDH > ULN o β2 microglobulina > ULN Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione nodale ≥ 1,5 cm o una lesione extra-nodale > 1 cm di diametro maggiore mediante TC, PET/CT e/o MRI Soggetti con MZL splenico che fanno non soddisfano i criteri della malattia misurabili radiograficamente sono idonei per la partecipazione la milza è ingrandita di oltre 16 cm e l'MZL è confermato istologicamente dalla biopsia del midollo osseo o dalla citometria a flusso sanguigno periferico Soggetti con EMZL come la pelle dell'EMZL congiuntivale che non soddisfano i criteri della malattia misurabili radiograficamente sono idonei a partecipare se almeno una delle lesioni cutanee è istologicamente confermata come MZL e misura ≥ 1,5 cm di diametro

I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN istituzionale, a meno che non sia coerente con quello di Gilbert (rapporto tra bilirubina totale e diretta > 5) AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN istituzionale Fosfatasi alcalina < 2,5 ULN Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min calcolata mediante modifica Formula di Cockcroft-Gault Conta ematica inferiore se senza linfoma causa di citopenia Emoglobina ≥ 8 g/dL Piastrine ≥ 75 x 109/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Fattore di crescita consentito durante lo screening Conta ematica inferiore se citopenia è presente a causa di linfoma (come coinvolgimento del midollo osseo o splenomegalia) Emoglobina ≥ 6 g/dL (nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento) Piastrine ≥ 50 x 109/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,5x109/L Tutti i soggetti devono Avere la consapevolezza che il farmaco in studio potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.

Accettare di astenersi dal donare sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio.

Accettare di non condividere i farmaci in studio con un'altra persona. Firmare un documento di consenso informato indicando di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, inclusi i biomarcatori, e di essere disposti a partecipare allo studio.

Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Le donne in età fertile (FCBP§) devono:

Avere un test di gravidanza negativo tramite siero o urina prima di iniziare la terapia in studio.

Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile. Altrimenti, deve accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare due forme di contraccezione: una misura contraccettiva altamente efficace e una misura contraccettiva aggiuntiva efficace (barriera) senza interruzione 28 giorni prima di iniziare mosunetuzumab, durante il trattamento in studio (comprese le interruzioni della dose ) e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento.

I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

I soggetti di sesso maschile devono:

Un soggetto di sesso maschile che è sessualmente attivo con una donna con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio, preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o cervice/volta capsule) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida (comprese le interruzioni della dose), anche se sottoposti con successo a vasectomia, dal momento della firma del consenso e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Un soggetto di sesso maschile deve accettare di non donare sperma o seme durante il trattamento, durante le pause (interruzioni della dose) e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento.

Firmare un documento di consenso informato indicando di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, inclusi i biomarcatori, e di essere disposti a partecipare allo studio.

Lo sperimentatore è responsabile di: garantire che il paziente comprenda i potenziali rischi e benefici della partecipazione allo studio; garantire che ciascun paziente fornisca il consenso informato, ciò include l'ottenimento delle firme e delle date appropriate sul documento di consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio e prima della somministrazione del trattamento in studio; rispondere a qualsiasi domanda che il paziente possa avere durante lo studio e condividere in modo tempestivo qualsiasi nuova informazione che possa essere rilevante per la volontà del paziente di continuare a partecipare allo studio. I soggetti verranno sottoposti a un breve esame fisico incluso un breve esame per determinare la revisione cognitiva. Nessuno senza capacità di consenso personale sarà iscritto. I pazienti hanno capacità decisionale medica se possono dimostrare di comprendere la situazione, di apprezzare le conseguenze della loro decisione, di ragionare nel loro processo di pensiero e se possono comunicare i loro desideri.

La determinazione della mancanza di capacità decisionale verrà effettuata dopo un'adeguata valutazione medica che concluda che vi è poca o nessuna probabilità che il partecipante riacquisti la capacità decisionale in un periodo di tempo ragionevole.

§A FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 3) non è in postmenopausa naturale (l'amenorrea successiva alla terapia antitumorale non esclude la potenzialità fertile) per almeno almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).

Criteri di esclusione:

Linfoma attivo noto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea. Trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o trattamento con qualsiasi altro agente anti-linfoma (sperimentale o meno) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più breve, prima della prima somministrazione dell'agente sperimentale.

Qualsiasi storia precedente di altra neoplasia maligna oltre al B-NHL, a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 3 anni e sia ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:

Cancro cutaneo localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia. Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di lenalidomide o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.

Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non controllato, o virus dell’epatite C attivo, o infezione attiva del virus dell’epatite B, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l’infezione da virus JC sospetta o confermata e SARS-CoV2.

I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell’epatite B se non controindicata. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.

Storia di immunodeficienza (ad eccezione di ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio con eccezione di steroidi utilizzati per l’allergia al mezzo di contrasto IV. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, topica, intranasale o di iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).

Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A (elenco nella Tabella 1). Tuttavia, i pazienti possono essere idonei dopo la sospensione dell’autore del reato e un periodo di washout sufficiente di 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo. I pazienti possono anche essere potenzialmente idonei alla riduzione della dose di zanubrutinib attraverso la discussione con lo sperimentatore primario e il monitor medico.

Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o di classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Possono arruolarsi nello studio soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening, incluso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado.

Sanguinamento attivo o diatesi emorragica nota (ad es. Malattia di von Willebrand) o emofilia Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.

Soggetti in allattamento o in gravidanza. Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

Pazienti che hanno assunto corticosteroidi nelle ultime 4 settimane, a meno che non siano stati somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone (in queste 4 settimane).

Infezione cronica attiva nota o sospetta da virus Epstein-Barr (CAEBV) Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione di mosunetuzumab o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio Precedente trapianto di organo solido Precedente cellula staminale allogenica trapianto (i trapianti autologhi di cellule staminali sono consentiti se condotti almeno 100 giorni prima del C1D1). Controindicazione a tocilizumab Pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire farmaci per via orale o che hanno una malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale e limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.

Pazienti che presentano una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o che ha una polmonite in corso.