Mosunetutsumabin ja Zanubrutinibin vaiheen 2 koe potilaille, joilla on uusiutunut/refraktorinen marginaalialueen lymfooma

Sisällön kriteerit:

Histologisesti diagnosoitu marginaalivyöhykkeen lymfooma (kaikki alatyypit) Myös matala-asteinen lymfooma, jota ei voida luokitella, on myös saanut vähintään yhden hoidon, mukaan lukien CD20-monoklonaalinen vasta-aine, vaiheen II, III tai IV sairaus Ikä ≥18 vuotta. Koska mosunetutsumabin ja zanubrutinibin yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.

Suorituskyky ≤2 ECOG-asteikolla (≤3, jos se johtuu lymfoomasta) Vaatii systeemistä hoitoa, jonka tutkija on arvioinut kasvaimen koon, oireiden ja/tai GELF-kriteerien perusteella42 Solmukkeen tai ekstranodaalinen (paitsi perna) massa > 7 cm sen suuremmassa halkaisijassa. vähintään 3 solmukohtaa tai extranodaalista kohtaa halkaisijaltaan ≥ 3 cm Vähintään yhden B-oireen esiintyminen Kuume (>38 ℃), yöhikoilu, painonpudotus > 10 % viimeisen 6 kuukauden aikana Oireinen splenomegalia (tai koko >13cm) Uhkaava elimen kompressio tai osallistuminen (virtsanjohdin, silmäkuopan, maha-suolikanavan) Mikä tahansa seuraavista sytopenioista, jotka johtuvat lymfooman luuytimen vaikutuksesta Hemoglobiini ≤ 10 g/dl Verihiutaleet ≤ 100 x 109/L Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 109 LD/L Pleciteseffuusio tai ULN tai β2-mikroglobuliini > ULN Kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, jossa vähintään yksi solmuleesio on ≥ 1,5 cm tai yksi solmukkeen ulkopuolinen leesio, jonka halkaisija on > 1 cm TT:llä, PET:llä/TT:llä ja/tai MRI:llä Potilaat, joilla on pernan MZL ja joilla on jotka eivät täytä radiografisesti mitattavissa olevia sairauden kriteerejä ovat osallistumiskelpoisia, jos perna on laajentunut yli 16 cm ja MZL on histologisesti vahvistettu luuydinbiopsialla tai perifeerisen verenvirtauksen sytometrialla. Potilaat, joilla on EMZL, kuten sidekalvon EMZL:n iho, jotka eivät täytä radiografisesti mitattavissa olevia sairauden kriteerejä ovat oikeutettuja osallistumaan, jos vähintään yksi iholeesio on histologisesti vahvistettu MZL:ksi ja sen halkaisija on ≥1,5 cm

Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 laitoksen ULN, ellei se ole yhdenmukainen Gilbertin kanssa (kokonaisbilirubiinin ja suoran bilirubiinin suhde > 5) AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 3 x laitoksen ULN Alkalinen fosfataasi < 2,5 ULN Kreatiniinipuhdistuma laskettuna ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaava Veriarvot alle, jos ilman lymfoomaa sytopenian syynä Hemoglobiini ≥ 8 g/dl Verihiutaleet ≥ 75 x 109/L Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/L* *Kasvutekijät sallitaan seulonnan aikana, jos veriarvot ovat sallittuja lymfooman aiheuttama (kuten luuydinhäiriö tai splenomegalia) Hemoglobiini ≥ 6 g/dl (ei verensiirtoa 7 päivää ennen hoitoa) Verihiutaleet ≥ 50 x 109/l Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 0,5 x 109/L Kaikilla koehenkilöillä on oltava ymmärtää, että tutkimuslääkkeellä voi olla mahdollinen teratogeeninen riski.

Sitoudut olemaan luovuttamatta verta tutkimushoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Sovi, ettet jaa tutkimuslääkitystä toisen henkilön kanssa. Allekirjoita tietoinen suostumusasiakirja, jossa hän ilmoittaa ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja olevansa halukas osallistumaan tutkimukseen.

Naisten on suostuttava pidättäytymään imetyksestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FCBP§) tulee:

Tee yksi negatiivinen raskaustesti seerumin tai virtsan kautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö. Muussa tapauksessa hänen on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa ja kyettävä noudattamaan niitä: yhtä erittäin tehokasta ja yhtä tehokasta (este)ehkäisyä keskeytyksettä 28 päivää ennen mosunetutsumabin aloittamista tutkimushoidon aikana (mukaan lukien annoksen keskeytykset). ) ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, istutettavat tai ruiskeena annettavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Miesten koehenkilöiden tulee:

Miespuolisen henkilön, joka on seksuaalisesti aktiivinen lisääntymiskykyisen naisen kanssa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää, esim. joko kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa tai kumppania, jossa on okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaula/holvi). caps) siittiöitä tappavalla vaahdolla/geelillä/kalvolla/voiteella/peräpuikolla (mukaan lukien annostuksen keskeytykset), vaikka niille olisi tehty onnistunut vasektomia, suostumuksen allekirjoitushetkestä ja vähintään 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Miespuolisen koehenkilön on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tai siemennestettä hoidon aikana, taukojen aikana (annostuksen keskeytykset) ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Allekirjoita tietoinen suostumusasiakirja, jossa hän ilmoittaa ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja olevansa halukas osallistumaan tutkimukseen.

Tutkijan vastuulla on: varmistaa, että potilas ymmärtää tutkimukseen osallistumisen mahdolliset riskit ja hyödyt; sen varmistaminen, että jokainen potilas antaa tietoisen suostumuksen, tähän sisältyy asianmukaisten allekirjoitusten ja päivämäärien hankkiminen tietoon perustuvaan suostumusasiakirjaan ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista ja ennen tutkimushoidon antamista; vastaaminen kaikkiin kysymyksiin, joita potilaalla saattaa olla tutkimuksen aikana, ja jakaa ajoissa kaikki uudet tiedot, jotka voivat olla merkityksellisiä potilaan halukkuuden kannalta jatkaa osallistumistaan ​​tutkimukseen. Koehenkilöt käyvät läpi lyhyen fyysisen kokeen, joka sisältää lyhyen kokeen kognitiivisen tarkastelun määrittämiseksi. Kukaan, jolla ei ole kykyä henkilökohtaiseen suostumukseen, ei oteta mukaan. Potilaalla on lääketieteellistä päätöksentekokykyä, jos hän pystyy osoittamaan ymmärrystä tilanteestaan, ymmärtävänsä päätöksensä seuraukset ja päättävänsä ajattelussaan ja jos he voivat viestiä toiveistaan.

Päätöksentekokyvyn puuttuminen on tehtävä asianmukaisen lääketieteellisen arvioinnin jälkeen, jossa todetaan, että osallistujan päätöksentekokyvyn palautuminen kohtuullisessa ajassa on vähäinen tai ei ollenkaan todennäköistä.

§FCBP on nainen, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa, 2) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) klo. vähintään 24 peräkkäistä kuukautta (eli sinulla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

Poissulkemiskriteerit:

Tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma tai leptomeningeaalinen sairaus. Hoito millä tahansa kemoterapeuttisella aineella tai hoito millä tahansa muulla lymfoomalääkkeellä (tutkimuksellisella tai muulla) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä tutkimusaineen antamista.

Kaikki aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet B-NHL:n lisäksi, paitsi jos potilaalla ei ole ollut sairautta ≥ 3 vuoden ajan ja hoitava lääkäri on katsonut, että hänellä on alhainen uusiutumisen riski, paitsi:

Asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihosyöpä ilman merkkejä sairaudesta. Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä taudista. Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä lenalidomidikapseleiden imeytymistä tai metaboliaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.

Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus tai aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen merkittävä infektio, mukaan lukien epäilty tai vahvistettu JC-virusinfektio ja SARS-CoV2.

Potilaiden, joilla on inaktiivinen hepatiitti B -infektio, on noudatettava hepatiitti B:n uudelleenaktivaatioprofylaksia, ellei se ole vasta-aiheista. Hepatiitti B- tai C-serologinen tila: potilailla, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja jotka ovat pinta-antigeeninegatiivisia, tulee olla negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR). Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilailla, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen PCR-tulos. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet viruslääkitystä, ovat kelvollisia niin kauan kuin PCR on negatiivinen.

Aiemmin immuunikato (lukuun ottamatta hypogammaglobulinemiaa) tai samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito (esim. syklosporiini, takrolimuusi jne. tai krooninen glukokortikoidiekvivalentti > 10 mg/vrk prednisonia) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, lukuun ottamatta steroidi, jota käytetään IV-varjoaineallergiaan. Lisäksi inhaloitavien, paikallisten, intranasaalisten kortikosteroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden (esim. nivelensisäinen injektio) käyttö on sallittu.

Vaatii kroonista hoitoa vahvoilla CYP3A-estäjillä (luettelo taulukossa 1). Potilaat voivat kuitenkin olla kelpoisia, kun tekijän hoito on lopetettu ja riittävä 7 päivän tai 5 puoliintumisajan jälkeen, sen mukaan, kumpi on pidempi. Potilaat voivat myös olla kelvollisia vähentämään zanubrutinibin annosta keskustelemalla ensisijaisen tutkijan ja lääkärin kanssa.

Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireelliset rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai luokan 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan. Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää seulonnan aikana, voivat ilmoittautua tutkimukseen. Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien 2. asteen eteiskammiokatkos, tyypin II AV-katkos tai 3. asteen katkos.

Aktiivinen verenvuoto tai tunnettu verenvuotodiateesi (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia Aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.

Imettävät tai raskaana olevat henkilöt. Minkä tahansa tutkittavan aineen antaminen 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä tai pieni leikkaus 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

Potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja viimeisten 4 viikon aikana, ellei niitä ole annettu annoksena, joka vastaa < 10 mg/vrk prednisonia (näiden 4 viikon aikana).

Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virus (CAEBV) -infektio Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antamista tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen olettaminen tutkimuksen aikana. Aiempi kiinteä elinsiirto Aiempi allogeeninen kantasolu elinsiirto (autologiset kantasolusiirrot ovat sallittuja, jos ne tehdään vähintään 100 päivää ennen C1D1:tä.) Tosilitsumabin vasta-aihe Potilaat, joilla on vaikeuksia tai jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai joilla on sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, mikä rajoittaisi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.

Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu.

Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai joilla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.