Mosunetuzumab 和 Zanubrutinib 用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤患者的 2 期试验

纳入标准：

组织学诊断的边缘区淋巴瘤（任何亚型） 无法分类的低度淋巴瘤也符合资格 之前接受过至少 1 次治疗，包括 CD20 单克隆抗体 II、III 或 IV 期疾病 年龄 ≥18 岁。 由于目前尚无关于 18 岁以下患者使用 mosunetuzumab 和 zanubrutinib 组合的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。

ECOG 量表表现状态 ≤2（如果因淋巴瘤而≤3） 需要研究者根据肿瘤大小、症状和/或 GELF 标准评估全身治疗42 结节或结外（脾除外）肿块的较大直径 > 7 cm至少 3 个结节或结外部位直径 ≥ 3 cm 存在至少一种 B 症状 发烧（>38 ℃）、盗汗、过去 6 个月体重减轻 > 10% 有症状的脾肿大（或尺寸 >13cm） 即将发生器官压迫或受累（输尿管、眼眶、胃肠道） 由于淋巴瘤骨髓受累而出现任何下列血细胞减少症 血红蛋白 ≤ 10 g/dL 血小板 ≤ 100 x 109/L 绝对中性粒细胞计数 (ANC) < 1.5x109/L 胸腔积液或腹水 LDH > ULN 或 β2 微球蛋白 > ULN 二维可测量疾病，通过 CT、PET/CT 和/或 MRI 检测，至少有一个结节病灶≥ 1.5 cm 或一个结外病灶最长直径 > 1 cm不符合放射学可测量疾病标准 有资格参加 脾脏肿大超过 16 cm，并且通过骨髓活检或外周血流式细胞术进行组织学证实 MZL 不符合放射学可测量疾病标准的 EMZL 受试者，例如结膜 EMZL 皮肤如果至少有一个皮损经组织学证实为 MZL 并且直径≥1.5 cm，则有资格参与

患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

总胆红素 ≤ 1.5 机构 ULN，除非与 Gilbert 一致（总胆红素与直接胆红素之比 > 5） AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3 x 机构 ULN 碱性磷酸酶 < 2.5 ULN 肌酐清除率 ≥ 40 ml/min，通过修正计算得出Cockcroft-Gault 公式 如果没有淋巴瘤导致血细胞减少，则血细胞计数低于以下值 血红蛋白 ≥ 8 g/dL 血小板 ≥ 75 x 109/L 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0x109/L* *筛查期间允许使用生长因子 如果血细胞减少导致血细胞减少，则血细胞计数低于以下值由于淋巴瘤（例如骨髓受累或脾肿大） 血红蛋白 ≥ 6 g/dL（治疗前 7 天内未输血） 血小板 ≥ 50 x 109/L 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 0.5x109/L 所有受试者必须有了解研究药物可能具有潜在的致畸风险。

同意在接受研究治疗期间、给药中断期间以及最后一次接受研究治疗后至少 28 天内不献血。

同意不与他人分享研究药物。 签署知情同意文件，表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并愿意参与研究。

女性必须同意在参与研究期间以及治疗停止后至少 12 个月内放弃母乳喂养。

有生育能力的女性 (FCBP§) 必须：

在开始研究治疗之前，通过血清或尿液进行一次妊娠测试呈阴性。

在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法。 否则，她必须同意使用并能够遵守两种避孕方式：一种高效避孕措施和一种额外有效（屏障）避孕措施，在开始莫苏奈珠单抗前 28 天、研究治疗期间（包括剂量中断）不间断地采取避孕措施），并在治疗完成后至少持续3个月。

批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎后的受试者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

男性受试者必须：

与具有生殖潜力的女性发生性行为的男性受试者必须同意使用屏障避孕方法，例如带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂的避孕套或带有闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿）的伴侣帽）与杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂（包括剂量中断），即使他们已经成功进行了输精管结扎术，从签署同意书之时起至治疗完成后至少3个月内。 男性受试者必须同意在接受治疗期间、休息期间（剂量中断）以及治疗完成后至少 3 个月内不捐献精子或精液。

签署知情同意文件，表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并愿意参与研究。

研究者负责： 确保患者了解参与研究的潜在风险和益处；确保每位患者均给予知情同意，这包括在进行任何研究程序之前和进行研究治疗之前获得知情同意文件上的适当签名和日期；回答患者在整个研究过程中可能提出的任何问题，并及时分享可能与患者继续参加试验的意愿相关的任何新信息。 受试者将接受简短的身体检查，包括确定认知审查的简短检查。 没有个人同意能力的人不会被登记。 如果患者能够表现出对情况的理解、对其决定后果的认识、在思维过程中进行推理以及能够表达自己的意愿，则患者具有医疗决策能力。

缺乏决策能力的确定应在适当的医学评估后做出，该评估得出的结论是参与者在合理的时间内恢复决策能力的可能性很小或根本没有。

§A FCBP 是指符合以下条件的女性：1) 在某个时间点已初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 未自然绝经（癌症治疗后闭经并不排除生育能力）至少至少连续 24 个月（即，在之前连续 24 个月的任何时间有过月经）。

排除标准：

已知活动性中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜疾病。 在第一次研究药物给药之前，在药物的 4 周或五个半衰期内（以较短者为准）使用任何化疗药物进行治疗，或使用任何其他抗淋巴瘤药物（研究或其他）进行治疗。

除 B-NHL 外，有任何其他恶性肿瘤病史，除非患者已无疾病 ≥ 3 年且治疗医生认为复发风险较低，但以下情况除外：

局部皮肤癌经过充分治疗，没有疾病证据。 宫颈原位癌经过充分治疗，没有疾病证据。 研究者认为，任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍可能会危及受试者的安全，干扰来那度胺胶囊的吸收或代谢，或使研究结果面临过度风险。

不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、或活动性丙型肝炎病毒、或活动性乙型肝炎病毒感染，或任何不受控制的活动性重大感染，包括疑似或确诊的 JC 病毒感染和 SARS-CoV2。

除非有禁忌症，非活动性乙型肝炎感染患者必须坚持乙型肝炎再激活预防。 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要进行聚合酶链反应（PCR）阴性。 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除。 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要 PCR 结果为阴性。 丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。 只要 PCR 呈阴性，有丙型肝炎病史并接受抗病毒治疗的受试者就有资格。

首次给药研究药物后 28 天内有免疫缺陷病史（低丙种球蛋白血症除外）或同时接受全身免疫抑制剂治疗（例如环孢素、他克莫司等，或长期服用相当于 >10mg/天泼尼松的糖皮质激素），但有例外用于静脉注射造影剂过敏的类固醇。 此外，允许使用吸入、局部、鼻内皮质类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）。

需要使用强效 CYP3A 抑制剂进行长期治疗（表 1 中列出）。 然而，在停止使用肇事者并经过 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）的足够清洗期后，患者可能符合资格。 通过与主要研究者和医学监测员的讨论，患者也可能有资格减少 zanubrutinib 的剂量。

临床上显着的心血管疾病，例如筛查后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级（中度）或 4 级（重度）心脏病。 筛查期间出现受控、无症状心房颤动的受试者可以参加研究 显着筛查心电图 (ECG) 异常，包括 2 度房室 (AV) 传导阻滞、II 型 AV 传导阻滞或 3 度传导阻滞。

活动性出血或已知的出血素质（例如冯维勒布兰德病）或血友病进入研究前 6 个月内有中风或颅内出血史。

哺乳或怀孕受试者。 在首次服用研究药物后 28 天内给予任何研究药物。

首次服用研究药物后 28 天内接受过大手术或 3 天内接受过小手术的患者。

在过去 4 周内服用皮质类固醇的患者，除非剂量相当于 < 10 mg/天泼尼松（在这 4 周内）。

已知或疑似慢性活动性 Epstein-Barr 病毒 (CAEBV) 感染 在首次给予莫苏奈妥珠单抗前 4 周内接种减毒活疫苗或预期在研究期间需要这种活减毒疫苗 既往实体器官移植 既往同种异体干细胞移植（如果在 C1D1 之前至少 100 天进行，则允许自体干细胞移植。） 托珠单抗禁忌症 口服药物有困难或无法吞咽的患者，或患有严重影响胃肠功能从而限制口服药物吸收的疾病的患者。

患有活动性自身免疫性疾病且在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的患者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎的患者。