A Mosunetuzumab és a Zanubrutinib 2. fázisú vizsgálata visszaeső/refrakter marginális zóna limfómában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

Szövettanilag diagnosztizált marginális zóna limfóma (bármilyen altípus) Alacsony fokozatú, nem besorolható limfóma is alkalmas. Legalább 1 előzetes kezelésben részesültek, beleértve a CD20 monoklonális antitest II., III. vagy IV. stádiumú betegségét Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a mosunetuzumab és a zanubrutinib kombinációjának 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a mellékhatásokról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.

Teljesítmény státusz ≤2 az ECOG-skálán (≤3, ha limfóma miatt) Szisztémás terápiát igényel, amelyet a vizsgáló a tumor mérete, a tünetek és/vagy a GELF-kritériumok alapján értékel. legalább 3 csomópont vagy extranodális hely ≥ 3 cm átmérőjű Legalább egy B tünet jelenléte Láz (>38 ℃), éjszakai izzadás, fogyás > 10% az elmúlt 6 hónapban Tünetekkel járó splenomegalia (vagy mérete >13 cm) Közelgő szervkompresszió ill. érintettség (ureterális, orbitális, gasztrointesztinális) A limfóma csontvelő-érintettsége következtében fellépő alábbi citopeniák bármelyike ​​Hemoglobin ≤ 10 g/dl Thrombocyta ≤ 100 x 109/L Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5x109 LD/L Asciteseffúzió vagy Ple ULN vagy β2 mikroglobulin > ULN Kétdimenziósan mérhető betegség, legalább egy csomóponti lézió ≥ 1,5 cm vagy egy extranodális lézió > 1 cm a leghosszabb átmérőjű CT, PET/CT és/vagy MRI szerint Lép MZL-ben szenvedő alanyok, akik nem felel meg a radiográfiailag mérhető betegségkritériumoknak, részt vehetnek, ha a lép 16 cm felett megnagyobbodott, és az MZL szövettanilag csontvelő-biopsziával vagy perifériás véráramlási citometriával igazolt EMZL-ben szenvedő alanyok, például a kötőhártya EMZL bőre, akik nem felelnek meg a radiográfiailag mérhető betegség kritériumainak akkor jogosultak a részvételre, ha legalább az egyik bőrelváltozás szövettanilag MZL-ként igazolt, és átmérője ≥1,5 cm

A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

Összes bilirubin ≤ 1,5 intézményi ULN, hacsak nem felel meg a Gilbert-féle értéknek (az össz- és a direkt bilirubin aránya > 5) AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 3 x intézményi felső határ Alkáli foszfatáz < 2,5 ULN Kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc értékkel számítva Cockcroft-Gault képlet Az alábbi vérképek, ha limfóma nélkül citopéniát okoznak Hemoglobin ≥ 8 g/dL Thrombocyta ≥ 75 x 109/L Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/L* *A növekedési faktor megengedett a vércukorszint alatti szűrés során limfóma miatt (például csontvelő-érintettség vagy lépmegnagyobbodás) Hemoglobin ≥ 6 g/dl (nincs transzfúzió a kezelést megelőző 7 napon belül) Trombocita ≥ 50 x 109/L Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 0,5x109/L Minden alanynak rendelkeznie kell annak megértése, hogy a vizsgált gyógyszer potenciális teratogén kockázattal járhat.

Fogadja el, hogy tartózkodik a véradástól a vizsgálati kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 28 napig.

Fogadja el, hogy nem osztja meg a vizsgálati gyógyszert más személlyel. Aláírjon egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amelyben jelzi, hogy megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

A nőknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel alatt és a kezelés abbahagyása után legalább 12 hónapig.

A fogamzóképes korú nők (FCBP§) kötelesek:

A vizsgálati terápia megkezdése előtt legyen egy negatív terhességi teszt szérum vagy vizelet útján.

A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat. Ellenkező esetben a vizsgálati kezelés (beleértve az adagolás megszakítását is) során bele kell egyeznie a fogamzásgátlás két formájának használatába, és meg kell felelnie annak: egy rendkívül hatékony és egy további hatékony (barrier) fogamzásgátló intézkedés megszakítás nélkül, 28 nappal a mosunetuzumab-kezelés megkezdése előtt. ), és a kezelés befejezése után legalább 3 hónapig.

A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

A férfi tantárgyaknak:

A reproduktív potenciállal rendelkező nővel szexuálisan aktív férfi alanynak bele kell egyeznie a fogamzásgátlás gátlási módszerének használatába, például óvszert spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal, vagy zárókupakkal ellátott partnert (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat). kupak) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal (beleértve az adagolás megszakítását is), akkor is, ha sikeres vazektómián estek át, a beleegyezés aláírásától számítva és a kezelés befejezését követően legalább 3 hónapig. A férfi alanynak vállalnia kell, hogy nem ad spermát vagy spermát a kezelés alatt, a szünetekben (az adagolás megszakítása), valamint a kezelés befejezése után legalább 3 hónapig.

Aláírjon egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amelyben jelzi, hogy megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

A vizsgáló felelős a következőkért: annak biztosítása, hogy a beteg megértse a vizsgálatban való részvétel lehetséges kockázatait és előnyeit; annak biztosítása, hogy minden beteg adják meg a tájékozott beleegyezését, ideértve a megfelelő aláírások és dátumok beszerzését a tájékozott beleegyező nyilatkozaton bármely vizsgálati eljárás végrehajtása és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; megválaszolni a betegnek a vizsgálat során felmerülő kérdéseit, és időben megosztani minden olyan új információt, amely releváns lehet a páciens hajlandósága szempontjából, hogy továbbra is részt vegyen a vizsgálatban. Az alanyok rövid fizikai vizsgán esnek át, beleértve a kognitív áttekintés meghatározására szolgáló rövid vizsgát. Senki nem kerül beiratkozásra, akinek nincs személyes hozzájárulása. A betegek akkor rendelkeznek orvosi döntéshozatali képességgel, ha bizonyítani tudják a helyzet megértését, döntésük következményeinek megértését, és gondolkodási folyamatukban érvelnek, és képesek kommunikálni kívánságaikat.

A döntéshozatali képesség hiányát megfelelő orvosi értékelést követően kell megállapítani, amely arra a következtetésre jut, hogy kicsi vagy nincs valószínűsége annak, hogy a résztvevő ésszerű időn belül visszanyeri döntési képességét.

§A FCBP olyan nő, aki: 1) valamikor a menarchiát érte el, 2) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, vagy 3) természetesen nem volt posztmenopauzában (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a gyermekvállalást) legalább 24 egymást követő hónapban (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

Kizárási kritériumok:

Ismert aktív központi idegrendszeri limfóma vagy leptomeningealis betegség. Bármilyen kemoterápiás szerrel vagy bármely más limfómaellenes szerrel (vizsgálati vagy egyéb) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, az első vizsgálati szer beadása előtt.

Bármilyen korábbi, a B-NHL-en kívüli rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a beteg 3 éve mentes a betegségtől, és a kezelőorvos szerint alacsony a kiújulás kockázata, kivéve:

Megfelelően kezelt lokalizált bőrrák betegségre utaló jelek nélkül. Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül. Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja a lenalidomid kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.

Ellenőrizetlen humán immundeficiencia vírus (HIV), aktív hepatitis C vírus vagy aktív hepatitis B vírus fertőzés, vagy bármilyen ellenőrizetlen aktív jelentős fertőzés, beleértve a gyanús vagy igazolt JC vírus fertőzést és a SARS-CoV2-t.

Az inaktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeknek be kell tartaniuk a hepatitis B reaktivációs profilaxisát, kivéve, ha ez ellenjavallt. Hepatitis B vagy C szerológiai státusz: a hepatitis B magantitest (anti-HBc) pozitív és felületi antigén negatív alanyoknál negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell végezni. Azok, akik hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitívak vagy hepatitis B PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. A hepatitis C antitest-pozitív alanyoknak negatív PCR-eredményt kell elérniük. Azok, akik hepatitis C PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében hepatitis C-ben szenvedtek, és akik vírusellenes kezelésben részesültek, mindaddig jogosultak, amíg a PCR negatív.

Az anamnézisben szereplő immunhiány (a hypogammaglobulinémia kivételével) vagy egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin, takrolimusz stb., vagy krónikusan alkalmazott glükokortikoid ekvivalens >10 mg/nap prednizon) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül szteroid, amelyet intravénás kontrasztallergiára használnak. Ezenkívül inhalációs, helyi, intranazális kortikoszteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció) alkalmazása megengedett.

Erős CYP3A-gátlókkal végzett krónikus kezelést igényel (1. táblázat). A betegek azonban jogosultak lehetnek az elkövető kezelésének abbahagyása és elegendő, 7 napos vagy 5 felezési idős kiürülési időszak után, amelyik hosszabb. A betegek a zanubrutinib dózisának csökkentésére is jogosultak lehetnek az elsődleges vizsgálóval és az orvosi monitorral folytatott megbeszélés révén.

Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint. A szűrés során kontrollált, tünetmentes pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatba Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) eltérések, beleértve a 2. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, a II. típusú AV-blokkot vagy a 3. fokú blokkot.

Aktív vérzés vagy ismert vérzéses diatézis (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília A kórtörténetben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.

Szoptató vagy terhes alanyok. Bármely vizsgálati szer beadása a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül.

Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül nagy műtéten, vagy 3 napon belül kisebb műtéten estek át.

Az elmúlt 4 hétben kortikoszteroidokat szedő betegek, kivéve, ha < 10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban adták (ebben a 4 hétben).

Ismert vagy feltételezett krónikus aktív Epstein-Barr vírus (CAEBV) fertőzés Élő, legyengített vakcina beadása az első mosunetuzumab beadása előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során Előzetes szilárd szervátültetés Előzetes allogén őssejt transzplantáció (autológ őssejt-transzplantáció megengedett, ha legalább 100 nappal a C1D1 előtt történik.) Ellenjavallat a tocilizumabhoz Azok a betegek, akiknek nehézségei vannak a szájon át szedett gyógyszerrel, vagy nem tudják lenyelni, vagy olyan betegségük van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, ami korlátozza az orális gyógyszer felszívódását.

Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás szerepel, amely szteroid kezelést igényelt, vagy akiknek jelenleg tüdőgyulladása van.