En fase 2-studie av Mosunetuzumab og Zanubrutinib for pasienter med residiverende/refraktær marginalsone lymfom

Inkluderingskriterier:

Histologisk diagnostisert marginalsone lymfom (alle undertyper) Lavgradig lymfom som ikke kan klassifiseres er også kvalifisert Har mottatt minst 1 tidligere behandling inkludert CD20 monoklonalt antistoff Stadium II, III eller IV sykdom Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av kombinasjonen av mosunetuzumab og zanubrutinib hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.

Ytelsesstatus ≤2 på ECOG-skalaen (≤3 hvis det skyldes lymfom) Krever systemisk terapi vurdert av utreder basert på tumorstørrelse, symptomer og/eller GELF-kriterier42 En nodal eller ekstranodal (unntatt milt) masse > 7 cm i større diameter. minst 3 nodale eller ekstranodale steder ≥ 3 cm i diameter Tilstedeværelse av minst ett B-symptom Feber (>38 ℃), nattesvette, vekttap > 10 % de siste 6 månedene Symptomatisk splenomegali (eller størrelse >13 cm) Forestående organkompresjon eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal) Enhver av følgende cytopenier på grunn av benmargspåvirkning av lymfom Hemoglobin ≤ 10 g/dL Blodplater ≤ 100 x 109/L Absolutt antall nøytrofiler (ANC) < 1,5x109/L Pleural effusjon ULN eller β2 mikroglobulin > ULN Bi-dimensjonalt målbar sykdom, med minst én nodal lesjon ≥ 1,5 cm eller én ekstranodal lesjon > 1 cm i lengste diameter ved CT, PET/CT og/eller MR Pasienter med milt MZL som gjør det ikke oppfyller de radiografisk målbare sykdomskriteriene er kvalifisert for deltakelse er milten forstørret over 16 cm og MZL er histologisk bekreftet ved benmargsbiopsi eller perifer blodstrømscytometri. Personer med EMZL som hud på konjunktival EMZL som ikke oppfyller de radiografisk målbare sykdomskriteriene er kvalifisert for deltakelse hvis minst en av hudlesjonene er histologisk bekreftet som MZL og måler ≥1,5 cm i diameter

Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Totalt bilirubin ≤ 1,5 institusjonell ULN, med mindre det stemmer overens med Gilberts (forhold mellom totalt og direkte bilirubin > 5) AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x institusjonell ULN Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN Kreatininclearance beregnet med modifisert ≥ 40 ml Cockcroft-Gault-formel Blodetall nedenfor hvis uten lymfom årsak til cytopeni Hemoglobin ≥ 8 g/dL Blodplater ≥ 75 x 109/L Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Vekstfaktor tillatt under screening hvis blodtall er under cytopeni på grunn av lymfom (som benmargspåvirkning eller splenomegali) Hemoglobin ≥ 6 g/dL (ingen transfusjon innen 7 dager før behandling) Blodplater ≥ 50 x 109/L Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,5x109/L Alle forsøkspersoner må ha en forståelse av at studiemedikamentet kan ha en potensiell teratogene risiko.

Godta å avstå fra å donere blod under studiebehandling, under doseavbrudd og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandling.

Godta å ikke dele studiemedisin med en annen person. Signer et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.

Kvinner må godta å avstå fra amming under studiedeltakelsen og i minst 12 måneder etter avsluttet behandling.

Kvinner i fertil alder (FCBP§) må:

Ta en negativ graviditetstest via serum eller urin før du starter studieterapi.

Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis. Ellers må hun godta å bruke og være i stand til å overholde to former for prevensjon: én svært effektiv og én ekstra effektiv (barriere) prevensjonstiltak uten avbrudd 28 dager før oppstart av mosunetuzumab, under studiebehandlingen (inkludert doseavbrudd ), og i minst 3 måneder etter fullført behandling.

Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Mannlige fag må:

En mannlig forsøksperson som er seksuelt aktiv med en kvinne med reproduksjonspotensial må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon, f.eks. enten kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille eller partner med okklusiv hette (diafragma eller livmorhals/hvelv) caps) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille (inkludert doseavbrudd), selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, fra tidspunktet for samtykkeerklæring og i minst 3 måneder etter fullført behandling. En mannlig forsøksperson må samtykke i å ikke donere sæd eller sæd under behandling, i pauser (doseavbrudd), og i minst 3 måneder etter avsluttet behandling.

Signer et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.

Utforskeren er ansvarlig for: å sikre at pasienten forstår de potensielle risikoene og fordelene ved å delta i studien; å sikre at informert samtykke gis av hver pasient, dette inkluderer innhenting av passende signaturer og datoer på det informerte samtykkedokumentet før utførelse av noen studieprosedyrer og før administrasjon av studiebehandling; svare på spørsmål pasienten måtte ha gjennom hele studien og dele ny informasjon i god tid som kan være relevant for pasientens vilje til å fortsette sin deltakelse i forsøket. Fagene vil gjennomgå en kort fysisk eksamen inkludert en kort eksamen for å bestemme kognitiv vurdering. Ingen uten kapasitet til personlig samtykke vil bli påmeldt. Pasienter har medisinsk beslutningskapasitet hvis de kan vise forståelse for situasjonen, forståelse for konsekvensene av deres beslutning og resonnement i tankeprosessen, og hvis de kan kommunisere sine ønsker.

En avgjørelse om manglende beslutningsevne skal foretas etter en passende medisinsk vurdering som konkluderer med at det er liten eller ingen sannsynlighet for at deltakeren vil gjenvinne beslutningsevnen innen rimelig tid.

§A FCBP er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fruktbarhet) i kl. minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

Ekskluderingskriterier:

Kjent aktivt sentralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sykdom. Behandling med et hvilket som helst kjemoterapeutisk middel, eller behandling med et hvilket som helst annet anti-lymfommiddel (undersøkende eller på annen måte) innen 4 uker eller fem halveringstider av medikamentet, avhengig av hva som er kortest, før første administrasjon av undersøkelsesmiddel.

Enhver tidligere historie med annen malignitet i tillegg til B-NHL, med mindre pasienten har vært fri for sykdom i ≥ 3 år og følt seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen, bortsett fra:

Tilstrekkelig behandlet lokalisert hudkreft uten tegn på sykdom. Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av lenalidomidkapsler eller sette studieresultatene i unødig risiko.

Ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), eller aktivt hepatitt C-virus, eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv signifikant infeksjon, inkludert mistenkt eller bekreftet JC-virusinfeksjon og SARS-CoV2.

Pasienter med inaktiv hepatitt B-infeksjon må følge hepatitt B-reaktiveringsprofylakse med mindre det er kontraindisert. Hepatitt B- eller C-serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigennegative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert. Personer som er positive for hepatitt C-antistoff må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert. Personer med hepatitt C i anamnesen som har mottatt antiviral behandling er kvalifisert så lenge PCR er negativ.

Anamnese med immunsvikt (med unntak av hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på >10 mg/dag prednison) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet med unntak av steroid brukt for IV kontrastallergi. I tillegg er bruk av inhalerte, topikale, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon) tillatt.

Krever kronisk behandling med sterke CYP3A-hemmere (liste i tabell 1). Pasienter kan imidlertid være kvalifisert etter seponering av gjerningspersonen og en tilstrekkelig utvaskingsperiode på 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst. Pasienter kan også potensielt være kvalifisert for dosereduksjon av zanubrutinib gjennom diskusjon med primæretterforsker og medisinsk monitor.

Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer under screening kan melde seg på studien. Signifikante screening-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk, type II AV-blokk eller 3. grads blokk.

Aktiv blødning eller kjent blødningsdiatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før studiestart.

Ammende eller gravide personer. Administrering av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet.

Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager eller mindre operasjoner innen 3 dager etter første dose av studiemedikamentet.

Pasienter som tar kortikosteroider i løpet av de siste 4 ukene, med mindre de administreres i en dose tilsvarende < 10 mg/dag prednison (i løpet av disse 4 ukene).

Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virus (CAEBV) infeksjon Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første administrering av mosunetuzumab eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Tidligere solid organtransplantasjon Tidligere allogen stamcelle transplantasjon (autologe stamcelletransplantasjoner er tillatt hvis utført minst 100 dager før C1D1.) Kontraindikasjon for tocilizumab Pasienter som har problemer med eller ikke er i stand til å svelge orale medisiner, eller har sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som vil begrense absorpsjon av oral medisin.

Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

Pasienter som har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.