Et fase 2-forsøg med Mosunetuzumab og Zanubrutinib til patienter med recidiverende/refraktær marginal zone lymfom

Inklusionskriterier:

Histologisk diagnosticeret marginal zone lymfom (alle undertyper) Lavgradigt lymfom, der ikke kan klassificeres, er også kvalificeret. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​mosunetuzumab og zanubrutinib-kombinationen til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.

Ydeevnestatus ≤2 på ECOG-skalaen (≤3 hvis det skyldes lymfom) Kræver systemisk terapi vurderet af investigator baseret på tumorstørrelse, symptomer og/eller GELF-kriterier42 En nodal eller ekstranodal (undtagen milt) masse > 7 cm i dens større diameter. mindst 3 nodale eller ekstranodale steder ≥ 3 cm i diameter Tilstedeværelse af mindst ét ​​B-symptom Feber (>38 ℃), nattesved, vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder Symptomatisk splenomegali (eller størrelse >13 cm) Forestående organkompression eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal) Enhver af følgende cytopenier på grund af knoglemarvsinvolvering af lymfom Hæmoglobin ≤ 10 g/dL Blodplader ≤ 100 x 109/L Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5x109/L Pleural effusion > ULN eller β2 mikroglobulin > ULN Bi-dimensionelt målbar sygdom, med mindst én nodal læsion ≥ 1,5 cm eller én ekstra-nodal læsion > 1 cm i længste diameter ved CT, PET/CT og/eller MR. Individer med milt MZL, der gør ikke opfylder de radiografisk målbare sygdomskriterier er berettiget til deltagelse er milten forstørret over 16 cm, og MZL er histologisk bekræftet ved knoglemarvsbiopsi eller perifer blodgennemstrømningscytometri. Forsøgspersoner med EMZL såsom hud på konjunktival EMZL, som ikke opfylder de radiografisk målbare sygdomskriterier er berettiget til deltagelse, hvis mindst en af ​​hudlæsionerne er histologisk bekræftet som MZL og måler ≥1,5 cm i diameter

Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel ULN, medmindre det stemmer overens med Gilberts (forhold mellem total og direkte bilirubin > 5) AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionel ULN Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN Kreatininclearance ≥ 40 ml beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault-formel Blodtal nedenfor, hvis uden lymfom årsag til cytopeni Hæmoglobin ≥ 8 g/dL Blodplader ≥ 75 x 109/L Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0x109/L* *Vækstfaktor tilladt under screening, hvis antallet af cytopene er lavere end på grund af lymfom (såsom involvering af knoglemarv eller splenomegali) Hæmoglobin ≥ 6 g/dL (ingen transfusion inden for 7 dage før behandling) Blodplader ≥ 50 x 109/L Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,5x109/L Alle forsøgspersoner skal have en forståelse af, at undersøgelseslægemidlet kan have en potentiel teratogene risiko.

Accepter at afstå fra at donere blod under undersøgelsesbehandling, under dosisafbrydelser og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Aftal ikke at dele undersøgelsesmedicin med en anden person. Underskriv et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Kvinderne skal acceptere at afholde sig fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 12 måneder efter behandlingsophør.

Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP§) skal:

Få en negativ graviditetstest via serum eller urin før start af studieterapi.

Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis. Ellers skal hun acceptere at bruge og være i stand til at overholde to former for prævention: én yderst effektiv og én yderligere effektiv (barriere) præventionsforanstaltning uden afbrydelse 28 dage før start af mosunetuzumab under undersøgelsesbehandlingen (inklusive dosisafbrydelser ), og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Mandlige emner skal:

En mandlig forsøgsperson, der er seksuelt aktiv med en kvinde med reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller partner med okklusiv hætte (mellemgulv eller cervikal/hvælving) hætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille (inklusive dosisafbrydelser), selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i mindst 3 måneder efter afsluttet behandling. En mandlig forsøgsperson skal acceptere ikke at donere sæd eller sæd under behandlingen, i pauser (dosisafbrydelser) og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen.

Underskriv et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Investigatoren er ansvarlig for: at sikre, at patienten forstår de potentielle risici og fordele ved at deltage i undersøgelsen; at sikre, at informeret samtykke gives af hver patient, dette omfatter indhentning af de relevante underskrifter og datoer på det informerede samtykkedokument forud for udførelse af undersøgelsesprocedurer og før administration af undersøgelsesbehandling; besvare eventuelle spørgsmål, patienten måtte have under hele undersøgelsen, og rettidigt dele ny information, der kan være relevant for patientens vilje til at fortsætte sin deltagelse i forsøget. Forsøgspersoner vil gennemgå en kort fysisk undersøgelse, herunder en kort eksamen for at bestemme kognitiv gennemgang. Ingen uden mulighed for personligt samtykke vil blive tilmeldt. Patienter har medicinsk beslutningsevne, hvis de kan demonstrere forståelse for situationen, forståelse for konsekvenserne af deres beslutning og ræsonnement i deres tankeproces, og hvis de kan kommunikere deres ønsker.

En konstatering af manglende beslutningsevne skal foretages efter en passende medicinsk evaluering, der konkluderer, at der er ringe eller ingen sandsynlighed for, at deltageren vil genvinde beslutningsevnen inden for et rimeligt tidsrum.

§A FCBP er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i kl. mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

Kendt aktivt centralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sygdom. Behandling med et hvilket som helst kemoterapeutisk middel eller behandling med ethvert andet anti-lymfommiddel (undersøgelsesmæssigt eller på anden måde) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før den første administration af forsøgsmidlet.

Enhver tidligere anamnese med anden malignitet ud over B-NHL, medmindre patienten har været fri for sygdom i ≥ 3 år og følte sig i lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, undtagen:

Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft uden tegn på sygdom. Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​lenalidomidkapsler eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.

Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv signifikant infektion, inklusive mistænkt eller bekræftet JC-virusinfektion og SARS-CoV2.

Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre det er kontraindiceret. Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive eller hepatitis B PCR positive vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket. Personer med hepatitis C i anamnesen, som har modtaget antiviral behandling, er kvalificerede, så længe PCR er negativ.

Anamnese med immundefekt (med undtagelse af hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin, tacrolimus osv., eller kronisk administration af glukokortikoidækvivalent på >10 mg/dag prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af steroid brugt til IV kontrastallergi. Derudover er brug af inhalerede, topiske, intranasale kortikosteroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion) tilladt.

Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere (liste i tabel 1). Patienter kan dog være berettigede efter seponering af gerningsmanden og en tilstrækkelig udvaskningsperiode på 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Patienter kan også potentielt være berettigede til dosisreduktion af zanubrutinib gennem diskussion med primær investigator og medicinsk monitor.

Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse. Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive 2. grads atrioventrikulær (AV) blok, type II AV blok eller 3. grads blok.

Aktiv blødning eller kendt blødningsdiatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før studiestart.

Ammende eller gravide personer. Administration af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet.

Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller mindre operation inden for 3 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Patienter, der tager kortikosteroider i løbet af de sidste 4 uger, medmindre de administreres i en dosis svarende til < 10 mg/dag prednison (over disse 4 uger).

Kendt eller formodet kronisk aktiv Epstein-Barr-virus (CAEBV)-infektion Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første administration af mosunetuzumab eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Forudgående solid organtransplantation Tidligere allogen stamcelle transplantation (autologe stamcelletransplantationer er tilladt, hvis de udføres mindst 100 dage før C1D1.) Kontraindikation til tocilizumab Patienter, der har svært ved eller ikke er i stand til at sluge oral medicin, eller som har en sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, som ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin.

Patienter, der har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

Patienter, som har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.