Un essai de phase 2 sur le mosunetuzumab et le zanubrutinib chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale en rechute/réfractaire

Critères d'intégration :

Lymphome de la zone marginale diagnostiqué histologiquement (tous sous-types) Un lymphome de bas grade inclassable est également éligible Avoir reçu au moins 1 traitement antérieur, y compris l'anticorps monoclonal CD20 Maladie de stade II, III ou IV Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'association mosunetuzumab et zanubrutinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.

Statut de performance ≤2 sur l'échelle ECOG (≤3 si dû à un lymphome) Nécessitant un traitement systémique évalué par l'investigateur en fonction de la taille de la tumeur, des symptômes et/ou des critères GELF42 Une masse ganglionnaire ou extraganglionnaire (sauf la rate) > 7 cm dans son plus grand diamètre À au moins 3 sites ganglionnaires ou extraganglionnaires ≥ 3 cm de diamètre Présence d'au moins un symptôme B Fièvre (> 38 ℃), sueurs nocturnes, perte de poids > 10 % au cours des 6 derniers mois Splénomégalie symptomatique (ou taille > 13 cm) Compression imminente d'un organe ou atteinte (urétérale, orbitaire, gastro-intestinale) L'une des cytopénies suivantes dues à une atteinte médullaire d'un lymphome Hémoglobine ≤ 10 g/dL Plaquettes ≤ 100 x 109/L Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,5 x 109/L Épanchement pleural ou ascite LDH > LSN ou β2 microglobuline > LSN Maladie mesurable dans les deux dimensions, avec au moins une lésion ganglionnaire ≥ 1,5 cm ou une lésion extra-ganglionnaire > 1 cm de diamètre le plus long par TDM, TEP/TDM et/ou IRM Sujets atteints de MZL splénique qui en ont ne répondent pas aux critères de maladie mesurables radiographiquement sont éligibles pour la participation si la rate est hypertrophiée de plus de 16 cm et que le MZL est confirmé histologiquement par biopsie de la moelle osseuse ou cytométrie du flux sanguin périphérique. Sujets atteints d'EMZL, comme la peau de l'EMZL conjonctivale, qui ne répondent pas aux critères de maladie mesurables radiographiquement. sont éligibles pour la participation si au moins une des lésions cutanées est confirmée histologiquement comme MZL et mesure ≥ 1,5 cm de diamètre

Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN institutionnelle, sauf en cohérence avec celle de Gilbert (rapport entre bilirubine totale et directe > 5) AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN institutionnelle Phosphatase alcaline < 2,5 LSN Clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min calculée par modification Formule Cockcroft-Gault Numération sanguine inférieure en cas de lymphome cause de cytopénie Hémoglobine ≥ 8 g/dL Plaquettes ≥ 75 x 109/L Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L* *Facteur de croissance autorisé lors du dépistage Numération sanguine inférieure en cas de cytopénie en raison d'un lymphome (tel qu'une atteinte de la moelle osseuse ou une splénomégalie) Hémoglobine ≥ 6 g/dL (aucune transfusion dans les 7 jours précédant le traitement) Plaquettes ≥ 50 x 109/L Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,5 x 109/L Tous les sujets doivent avoir une compréhension que le médicament à l'étude pourrait présenter un risque tératogène potentiel.

Acceptez de vous abstenir de donner du sang pendant le traitement à l'étude, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Acceptez de ne pas partager les médicaments à l’étude avec une autre personne. Signez un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et qu'ils sont disposés à participer à l'étude.

Les femmes doivent accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après l'arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer (FCBP§) doivent :

Faites un test de grossesse négatif via sérum ou urine avant de commencer le traitement à l'étude.

Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable. Dans le cas contraire, elle doit accepter d'utiliser et être capable de se conformer à deux formes de contraception : une mesure de contraception hautement efficace et une mesure de contraception efficace (barrière) supplémentaire sans interruption 28 jours avant le début du mosunetuzumab, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose ), et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Les sujets masculins doivent :

Un sujet masculin qui est sexuellement actif avec une femme ayant un potentiel reproducteur doit accepter d'utiliser une méthode barrière de contrôle des naissances, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, soit un partenaire avec capuchon occlusif (diaphragme ou cervical/voûte). capsules) avec une mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide (y compris les interruptions de dose), même s'ils ont subi une vasectomie réussie, à compter de la signature du consentement et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Un sujet masculin doit s'engager à ne pas donner de sperme ou de sperme, pendant le traitement, pendant les pauses (interruptions de dose) et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

Signez un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et qu'ils sont disposés à participer à l'étude.

L'investigateur est chargé de : s'assurer que le patient comprend les risques et les avantages potentiels de sa participation à l'étude ; s'assurer que le consentement éclairé est donné par chaque patient, cela comprend l'obtention des signatures et des dates appropriées sur le document de consentement éclairé avant l'exécution de toute procédure d'étude et avant l'administration du traitement à l'étude ; répondre à toutes les questions que le patient peut avoir tout au long de l'étude et partager en temps opportun toute nouvelle information pouvant être pertinente pour la volonté du patient de continuer à participer à l'essai. Les sujets subiront un bref examen physique, y compris un bref examen pour déterminer l'examen cognitif. Aucune personne sans capacité de consentir personnellement ne sera inscrite. Les patients ont la capacité de prendre des décisions médicales s’ils peuvent démontrer qu’ils comprennent la situation, qu’ils apprécient les conséquences de leur décision et qu’ils raisonnent dans leur processus de réflexion, et s’ils peuvent communiquer leurs souhaits.

Une détermination du manque de capacité de prise de décision sera effectuée après une évaluation médicale appropriée qui conclut qu'il est peu ou pas probable que le participant retrouve sa capacité de prise de décision dans un délai raisonnable.

§Une FCBP est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Critères d'exclusion :

Lymphome actif connu du système nerveux central ou maladie leptoméningée. Traitement avec tout agent chimiothérapeutique ou traitement avec tout autre agent anti-lymphome (expérimental ou autre) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte des deux, avant la première administration de l'agent expérimental.

Tout antécédent d'autre tumeur maligne que le LNH-B, sauf si le patient est indemne de maladie depuis ≥ 3 ans et que le médecin traitant estime qu'il présente un faible risque de récidive, sauf :

Cancer de la peau localisé correctement traité sans signe de maladie. Carcinome cervical in situ correctement traité sans signe de maladie. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules de lénalidomide, ou mettre les résultats de l'étude en danger.

Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé, ou virus de l'hépatite C actif, ou infection active par le virus de l'hépatite B, ou toute infection significative active non contrôlée, y compris une infection suspectée ou confirmée par le virus JC et le SRAS-CoV2.

Les patients présentant une infection inactive par l’hépatite B doivent adhérer à une prophylaxie de réactivation de l’hépatite B, sauf contre-indication. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs à l'antigène de surface devront subir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou à la PCR de l'hépatite B positive seront exclus. Les sujets positifs aux anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR pour l'hépatite C seront exclus. Sujets ayant des antécédents d'hépatite C et ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative.

Antécédents d'immunodéficience (à l'exception de l'hypogammaglobulinémie) ou traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique d'un équivalent glucocorticoïde > 10 mg/jour de prednisone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, sauf exception. de stéroïdes utilisés pour l'allergie aux produits de contraste IV. De plus, l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, topiques, intranasaux ou d'injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) est autorisée.

Nécessite un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A (liste dans le tableau 1). Cependant, les patients peuvent être éligibles après l'arrêt du traitement et une période de sevrage suffisante de 7 jours ou de 5 demi-vies, selon la période la plus longue. Les patients peuvent également être potentiellement éligibles à une réduction de dose de zanubbrutinib grâce à la discussion avec l'investigateur principal et le moniteur médical.

Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies incontrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Sujets présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique contrôlée pendant le dépistage peut s'inscrire à l'étude Anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré, bloc AV de type II ou bloc du 3e degré.

Saignement actif ou diathèse hémorragique connue (par exemple, maladie de von Willebrand) ou hémophilie Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.

Sujets allaitants ou enceintes. Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.

Patients prenant des corticostéroïdes au cours des 4 dernières semaines, sauf s'ils ont été administrés à une dose équivalente à < 10 mg/jour de prednisone (au cours de ces 4 semaines).

Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr (CAEBV) Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration de mosunetuzumab ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l'étude Transplantation préalable d'organe solide Cellule souche allogénique préalable greffe (les greffes de cellules souches autologues sont autorisées si elles sont effectuées au moins 100 jours avant C1D1.) Contre-indication au tocilizumab Patients qui ont des difficultés ou sont incapables d'avaler des médicaments par voie orale, ou qui ont une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale qui limiterait l'absorption des médicaments par voie orale.

Patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

Patients ayant des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumopathie actuelle.