Исследование фазы 2 мосунетузумаба и занубрутиниба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

Гистологически диагностированная лимфома маргинальной зоны (любые подтипы) Также допускается неклассифицируемая лимфома низкой степени злокачественности. Получены как минимум 1 предшествующее лечение, включая моноклональные антитела CD20. Стадия заболевания II, III или IV. Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении комбинации мосунетузумаба и занубрутиниба у пациентов <18 лет, дети исключены из этого исследования.

Статус работоспособности <2 по шкале ECOG (<3, если из-за лимфомы) Требует системной терапии, оцениваемой исследователем на основании размера опухоли, симптомов и/или критериев GELF42 Узловое или экстранодальное (за исключением селезенки) образование >7 см в большем диаметре При минимум 3 узловых или экстранодальных участка диаметром ≥ 3 см. Наличие хотя бы одного симптома B. Лихорадка (>38 ℃), ночная потливость, потеря веса > 10% за последние 6 месяцев. Симптоматическая спленомегалия (или размер > 13 см). Угроза сдавления органа или Вовлечение (мочеточника, глазницы, желудочно-кишечного тракта) Любая из следующих цитопений вследствие поражения костного мозга лимфомы Гемоглобин ≤ 10 г/дл Тромбоциты ≤ 100 x 109/л Абсолютное число нейтрофилов (АНК) < 1,5 x 109/л Плевральный выпот или асцит ЛДГ > ВГН или микроглобулин β2 > ВГН. Заболевание, измеряемое в двух измерениях, по крайней мере с одним узловым поражением ≥ 1,5 см или одним экстраузловым поражением > 1 см в наибольшем диаметре по данным КТ, ПЭТ/КТ и/или МРТ. Субъекты с МЗЛ селезенки, у которых есть не соответствуют рентгенологически измеримым критериям заболевания, имеют право на участие, если селезенка увеличена более 16 см и MZL гистологически подтвержден биопсией костного мозга или цитометрией периферического кровотока. Субъекты с EMZL, такие как кожа конъюнктивальной EMZL, которые не соответствуют рентгенологически измеримым критериям заболевания. имеют право на участие, если хотя бы одно из поражений кожи гистологически подтверждено как MZL и имеет диаметр ≥1,5 см.

Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН в учреждении, если не соответствует уровню Гилберта (соотношение между общим и прямым билирубином > 5) АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 x ВГН в учреждении Щелочная фосфатаза < 2,5 ВГН Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по модифицированному методу Формула Кокрофта-Голта Показатели крови ниже, если лимфома не является причиной цитопении Гемоглобин ≥ 8 г/дл Тромбоциты ≥ 75 x 109/л Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 109/л* *Фактор роста разрешен во время скрининга Показатели крови ниже при цитопении вследствие лимфомы (например, поражения костного мозга или спленомегалии) Гемоглобин ≥ 6 г/дл (без переливания в течение 7 дней до лечения) Тромбоциты ≥ 50 x 109/л Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 0,5 x 109/л Все субъекты должны иметь понимание того, что исследуемый препарат может иметь потенциальный тератогенный риск.

Согласитесь воздерживаться от сдачи крови во время лечения исследуемым препаратом, во время перерывов в приеме дозы и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Согласитесь не передавать исследуемое лекарство другому человеку. Подпишите документ об информированном согласии, указав, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.

Женщины должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лечения.

Женщины детородного возраста (FCBP§) должны:

Перед началом исследуемой терапии сделайте один отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.

Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой. В противном случае она должна согласиться использовать и быть в состоянии соблюдать две формы контрацепции: одну высокоэффективную и одну дополнительную эффективную (барьерную) меру контрацепции без перерыва за 28 дней до начала приема мосунетузумаба, во время исследуемого лечения (включая перерывы в приеме препарата). ) и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения.

К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Субъекты мужского пола должны:

Субъект мужского пола, ведущий половую жизнь с женщиной с репродуктивным потенциалом, должен согласиться использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагмальным или цервикальным/сводчатым). колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиториями (включая перерывы в дозировании), даже если им была проведена успешная вазэктомия, с момента подписания согласия и в течение не менее 3 месяцев после завершения лечения. Субъект мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму или сперму во время лечения, во время перерывов (перерывов в дозе) и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения.

Подпишите документ об информированном согласии, указав, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.

Исследователь несет ответственность за: обеспечение понимания пациентом потенциальных рисков и преимуществ участия в исследовании; обеспечение того, чтобы информированное согласие было дано каждым пациентом, включая получение соответствующих подписей и дат на документе об информированном согласии до выполнения любых процедур исследования и до введения исследуемого лечения; ответы на любые вопросы, которые могут возникнуть у пациента на протяжении всего исследования, и своевременный обмен любой новой информацией, которая может иметь отношение к желанию пациента продолжать участие в исследовании. Субъекты пройдут краткий медицинский осмотр, включая краткий осмотр для определения когнитивного анализа. Никто, не имеющий возможности лично дать согласие, не будет зачислен. Пациенты обладают способностью принимать медицинские решения, если они могут продемонстрировать понимание ситуации, оценку последствий своего решения и аргументацию в своем мыслительном процессе, а также если они могут сообщить о своих пожеланиях.

Определение отсутствия способности принимать решения должно быть сделано после соответствующей медицинской оценки, которая приходит к заключению, что вероятность того, что участник восстановит способность принимать решения в разумный период времени, мала или отсутствует вообще.

§A FCBP – это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находилась в естественном постменопаузе (аменорея после лечения рака не исключает детородного потенциала) в течение минимум 24 месяца подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерии исключения:

Известная активная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание. Лечение любым химиотерапевтическим агентом или лечение любым другим противолимфомным агентом (исследуемым или иным) в течение 4 недель или пяти периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что короче, до первого введения исследуемого агента.

Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме B-НХЛ, за исключением случаев, когда пациент был свободен от заболевания в течение ≥ 3 лет и лечащий врач считал, что у него низкий риск рецидива, за исключением:

Адекватно пролеченный локализованный рак кожи без признаков заболевания. Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать абсорбции или метаболизму капсул леналидомида или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.

Неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или активный вирус гепатита С, или активная инфекция вируса гепатита В, или любая неконтролируемая активная значительная инфекция, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вируса JC и SARS-CoV2.

Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны соблюдать режим профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний. Серологический статус гепатита B или C: субъектам, имеющим положительный результат на ядро ​​антител к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательным на поверхностный антиген, необходимо будет пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, кто имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный результат на гепатит С, будут исключены. Субъекты с историей гепатита С, получавшие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательный.

Иммунодефицит в анамнезе (за исключением гипогаммаглобулинемии) или сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или хроническое применение глюкокортикоидов, эквивалентных >10 мг/день преднизолона) в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата, за исключением стероида, используемого при аллергии на внутривенный контраст. Кроме того, разрешено использование ингаляционных, местных, интраназальных кортикостероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций).

Требуется постоянное лечение сильными ингибиторами CYP3A (список в таблице 1). Тем не менее, пациенты могут иметь право на участие в программе после прекращения приема препарата и достаточного периода вымывания, составляющего 7 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, какой из них дольше. Пациенты также могут потенциально иметь право на снижение дозы занубрутиниба после обсуждения с основным исследователем и медицинским наблюдателем.

Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечно-сосудистое заболевание класса 3 (умеренная) или класса 4 (тяжелая) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование. Значительные отклонения на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду II типа или блокаду 3-й степени.

Активное кровотечение или известный кровоточащий диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия Перенесенный в анамнезе инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до включения в исследование.

Кормящие или беременные субъекты. Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней или незначительное хирургическое вмешательство в течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты, принимавшие кортикостероиды в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда им вводили дозу, эквивалентную <10 мг/день преднизолона (в течение этих 4 недель).

Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вирусом Эпштейна-Барр (CAEBV) Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первого введения мосунетузумаба или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования Предварительная трансплантация твердых органов Предварительное введение аллогенных стволовых клеток трансплантация (трансплантация аутологичных стволовых клеток разрешена, если она проведена не менее чем за 100 дней до C1D1). Противопоказание к тоцилизумабу Пациенты, которые испытывают трудности с проглатыванием пероральных препаратов или не могут их глотать, или имеют заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают всасывание пероральных препаратов.

Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.

Пациенты, у которых в анамнезе есть (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или пациенты с текущим пневмонитом.