グリピカン-3 (GPC3)+ 進行性/再発性肝細胞癌 (HCC) における C-CAR031 を評価する研究

選定基準:

1. 参加者が自発的に研究に参加し、本人または法的保護者がインフォームド・コンセント文書（ICF）に署名すること。
2. ICF署名時に年齢が18歳以上75歳以下であること。

3. 組織病理学的または細胞学的検査により進行性肝細胞癌（HCC）が確認された臨床試験参加者で、以下の要件を満たすこと（混合HCC-胆管癌は不可）:

   • バルセロナ臨床肝癌（BCLC）ステージCまたはB（手術/局所治療（アブレーション療法、介入療法、放射線療法を含む）に適さない）、または中国肝癌ステージング（CNLC）に基づくステージII-III（手術/局所治療（アブレーション療法、介入療法、放射線療法を含む）に適さない）。
   • Child-Pughスコアが6以下であること。
   • 参加者は、中央検査施設が分析的に妥当性確認された免疫組織化学（IHC）アッセイを用いて決定したGPC3陽性腫瘍を有すること。GPC3状態が不明な参加者は本試験の対象外。
4. 少なくとも2系統の標準的全身療法で進行または不耐容となり、他の有効な治療法がない参加者。全身療法不耐容の定義は、HCC患者における全身療法（標的療法、免疫療法を含むがこれらに限定されない）による薬剤関連有害反応または副作用により、治療継続が不可能となること。
5. RECIST v1.1で定義される少なくとも1つの測定可能な標的病変があり、かつ、事前に放射線療法などの局所療法を受けていない（局所療法後の放射線学的に確認された進行病変を除く）、研究事前スクリーニング生検に使用されていない（標的病変が1つのみで組織生検が必要な場合は、生検後少なくとも14日以上経過後にベースライン腫瘍画像検査を実施すること）。
6. ECOG Performance Statusスコアが0または1であること。
7. 試験責任医師の判断により、予想生存期間が少なくとも12週間以上であること。
8. 心エコー検査で測定された左室駆出率（LVEF）が45%以上であり、非障害と報告されていること。測定はアフェレーシス前28日以内に行うこと。

9. 検査室検査結果が以下の研究要件を満たすこと。
   血液検査

   • *好中球絶対数（ANC）≥1.0×10^9/L。
   • リンパ球絶対数≥0.3×10^9/L。
   • *血小板数≥75×10^9/L。
   • ヘモグロビン≥80g/L。
     *採血28日前またはアフェレーシス14日前に輸血または血液成分輸血を受けていないこと。または、採血28日前またはアフェレーシス21日前に支持療法として顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）または他の造血刺激剤を投与されていないこと。

   血液生化学

   • ギルバート症候群がない場合、血清総ビリルビン≤2.5×ULN（正常上限）、またはギルバート症候群がある場合≤3×ULN。
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤5×ULN。
   • アルブミン≥2.8g/dL。
   • *計算クレアチニンクリアランス≥30ml/min。
     ＊Cockcroft-Gault式を用いた実体重による計算値。

   凝固

   • プロトロンビン時間国際標準化比（PT-INR）≤1.6。

10. B型肝炎ウイルス（HBV）感染または感染歴（HBsAg陽性、および/または検出可能なHBVDNA、および/またはHBcAb陽性）のある参加者は、以下の場合にのみ選定対象となる:

    • 参加者が施設の慣行に従い抗ウイルス療法を受けており、十分なウイルス抑制（HBV DNAが2,000IU/mLまたは10,000コピー/mL未満）が確保されていること。
    • HBsAgおよび/またはHBcAb陽性の参加者は、最新版の慢性B型肝炎予防・治療ガイドラインに従い、細胞投与の少なくとも1週間前に標準的抗ウイルス療法を開始すること。抗ウイルス剤としてはテノホビルが推奨される。
11. 妊娠可能な女性参加者は、血清または尿中妊娠検査が陰性であること。不妊化されていない参加者（男女）は、C-CAR031投与後（リンパ除去化学療法のみを受けた参加者を含む）、少なくとも12ヶ月間、またはドロップレットデジタルポリメラーゼ連鎖反応（ddPCR）によるCAR-T検出下限（LLD）未満のいずれか早い方まで、有効な避妊措置を講じることに同意すること。

除外基準:

1. CAR-T製剤またはその添加物（ジメチルスルホキシド[DMSO]を含む）に対する生命を脅かす既知のアレルギー、過敏症、または不耐容。
2. リンパ除去剤（フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む）に対する既知のアレルギー。
3. アフェレーシス前6ヶ月以内の肝性脳症の既往、または脳症予防・管理のための薬剤（例：ラクツロース、リファキシミン等、肝性脳症目的で投与）の必要性。
4. 中枢神経系（CNS）疾患（てんかん、重度の脳血管狭窄など）の既往、または6ヶ月以内の脳梗塞その他の脳血管事故の既往、または明らかな神経症状を伴う他の疾患（精神疾患を含む）を有する参加者。
5. 管理不能または併存する心臓・肺疾患（症状の明らかな慢性閉塞性肺疾患、中等度以上の持続性喘息を含むがこれらに限定されない）、ステロイド治療を要する非感染性肺炎の既知の既往、ベースライン時点での急性増悪または進行性の非感染性肺炎、不安定狭心症、重度不整脈、重度非虚血性心筋症の既往、または6ヶ月以内の心筋梗塞または心血管手術治療の既往を有する参加者。
6. 肝臓を含む臓器移植の既往。

7. 以下の事前治療歴:

   • いかなるCAR-T療法。または
   • GPC3を標的とするいかなる療法。
8. 腫瘍体積が肝組織の50%を超えること。
9. リンパ除去化学療法前画像検査において、主門脈癌栓（Vp4、門脈主幹の癌栓、血流の有無を問わず）を認めること。
10. アフェレーシス前3ヶ月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重大な血栓塞栓症の既往（静脈ポートまたはカテーテル血栓症または表在静脈血栓症は「重大」とはみなさない）。
11. アフェレーシス前6ヶ月以内に、症状管理を維持するために非薬理学的介入（例：穿刺排液）を必要とする腹水（臨床的に意義のある腹水）を認めること。アフェレーシス前2ヶ月以上、腹水に対して安定した利尿剤投与を受けている参加者は対象となる。
12. 管理不能な胸水または心嚢液貯留で、反復的排液処置（月1回以上）を必要とするもの。
13. 癌関連脊髄圧迫、髄膜癌腫症、または脳転移（無症状で、治療済み、かつ放射線学的に安定（治療後2回の脳画像検査を少なくとも4週間間隔で実施し、頭蓋内進行の証拠がないことと定義）し、臨床的に解決または安定しており、アフェレーシス前少なくとも4週間、プレドニゾン10mg/日相当以上の連続的コルチコステロイド投与を必要としない場合を除く）。
14. アフェレーシス6週間以内の放射線療法、または6ヶ月または3半減期（いずれか長い方）以内の局所放射性粒子埋め込み療法の実施。
15. アフェレーシス4週間以内の局所治療（手術、アブレーション、経動脈的化学塞栓療法[TACE]など）の実施、または未治癒創傷の存在。
16. アフェレーシス4週間以内の不活化ワクチンまたは生ワクチンの接種。
17. アフェレーシス14日前以内の輸血および/または21日前以内の成長因子支持療法。

18. 全身治療を受け、アフェレーシス前の最低限のウォッシュアウト要件を満たさない場合:

    • 免疫チェックポイント阻害剤: 5半減期または2週間以内（いずれか短い方）。
    • 化学療法、低分子標的療法: 5半減期または2週間以内（いずれか短い方）。
    • 実験的抗癌剤またはその他の抗癌全身治療（漢方薬、中成薬を含む）: 5半減期または2週間以内（いずれか短い方）。
    • 全身投与ステロイド（点鼻、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（関節内注射など）を除く；生理的用量の全身コルチコステロイドでプレドニゾン10mg/日相当以下；過敏反応の事前投薬（CTスキャン事前投薬など）としてのステロイド）または他の免疫調節剤（インターロイキン、インターフェロン、チモシンなど）: 5半減期または2週間以内（いずれか短い方）。

19. 他の原発性癌の既往（以下の例外を除く）:

    • 切除により治癒した低転移性腫瘍（例：皮膚基底細胞癌）。
    • 治癒した上皮内癌。
20. 活動性免疫不全疾患の既往または現病歴（HIV（ヒト免疫不全ウイルス；HIV1/2抗体陽性）、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、バセドウ病、下垂体炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎などを含むがこれらに限定されない。以下の例外あり：白斑または脱毛症の参加者、ホルモン補充療法後に安定した甲状腺機能低下症の参加者、全身治療を必要としない慢性皮膚疾患、試験責任医師の判断で臨床的に有意でないとみなされるその他の疾患）。
21. 活動性C型肝炎ウイルス感染（C型肝炎ウイルス[HCV]抗体陽性かつHCV RNA陽性）。
22. 病歴に基づき、HBVとD型肝炎ウイルス（HDV）の共感染が既知の参加者。
23. 梅毒感染（梅毒抗原および抗体陽性）。
24. 全身治療を必要とする活動性感染（抗感染薬の予防投与は可；スクリーニング前にHBV感染に対して抗ウイルス療法を開始した参加者は、研究期間中治療を継続すること；スクリーニング前に抗ウイルス療法を受けていないHBsAg陽性および/またはHBcAb陽性の参加者は、細胞投与の少なくとも1週間前に抗ウイルス療法を開始すること。抗ウイルス剤としてはテノホビルが推奨される）。
25. 症状性または治療を要する不整脈（多源性心室性期外収縮、二段脈、三段脈、心室頻拍など）（NCI CTCAE v5.0 Grade3）の既往（ペースメーカーにより管理されている場合を除く（試験医師との協議必要））；治療にもかかわらず症状性または管理不能な心房細動、または無症状持続性心室頻拍。
26. 認知症または精神状態変化の明らかな臨床的証拠。
27. 心不全：ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類基準におけるClassIIIまたはIV。
28. 参加者が治療目的（予防目的ではない）で、フルドーズの持効性経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤を使用していること。治療および予防目的での短時間作用型直接経口抗凝固剤の使用は可。
29. 以下の出血関連状態のいずれかを有する参加者：アフェレーシス前12ヶ月以内の活動性出血イベント≥Grade3（NCI CTCAE v5.0）、胃食道静脈瘤出血の文書化された既往、または臨床的に有意な上部消化管出血の既往。
30. 明らかな出血リスクまたは出血傾向。
31. 妊娠中または授乳中、または研究期間中に妊娠を計画していること。
32. 試験責任医師の判断により、研究結果に影響を及ぼし、参加者の安全性および/または研究遵守を妨げる可能性のある状態、治療、または検査異常の既往または現病歴。
33. アフェレーシス2週間以内の大手術、または研究期間中に手術を計画している、または研究治療投与後少なくとも4週間以内に手術を計画していること。（注：局所麻酔下での計画的手術を予定する参加者は参加可能）。
34. 脱毛、白斑、および検査値を除く、既往抗癌療法からの未解決の毒性（NCI CTCAE≥Grade2）。研究介入による治療で悪化することが合理的に予想されない不可逆的毒性（Grade2神経障害を含む）を有する参加者は、スポンサーとの協議後に参加可能。
35. アルコールまたは薬物乱用の患者。
36. HTLV感染（HTLV抗体陽性）の参加者。