Studie k vyhodnocení C-CAR031 u glypikan-3 (GPC3)+ pokročilého/recidivujícího hepatocelulárního karcinomu (HCC)

Kritéria zařazení:

1. Účastník se do studie zapojí dobrovolně a jednotlivec nebo jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas (ICF).
2. Věk 18 až 75 let v době podpisu ICF.

3. Účastníci klinického hodnocení s pokročilým HCC potvrzeným histopatologickým nebo cytologickým vyšetřením s následujícími požadavky (nejsou povoleny smíšené HCC-cholangiokarcinomy):

   • Stádium C nebo B podle Barcelonské klinické klasifikace karcinomu jater (BCLC) (nevhodné pro chirurgický zákrok/lokální léčbu, včetně ablační terapie, intervenční a radiační terapie) nebo stádium II-III (nevhodné pro chirurgický zákrok/lokální léčbu, včetně ablační terapie, intervenční a radiační terapie) podle čínské klasifikace karcinomu jater (CNLC).
   • Skóre Child-Pugh ≤ 6.
   • Účastníci musí mít nádor pozitivní na GPC3, jak určila centrální laboratoř pomocí analyticky validovaného IHC testu. Účastníci s neznámým statusem GPC3 nejsou do této studie způsobilí.
4. Účastníci, u kterých došlo k progresi nebo kteří netolerovali alespoň dvě předchozí linie standardizované systémové terapie a kteří nemají jiné účinné léčby; intolerance systémové terapie je definována jako: nežádoucí reakce nebo vedlejší účinky související s léčbou způsobené systémovou terapií (včetně, ale ne omezeno na cílenou terapii, imunoterapii) u pacientů s HCC, které pacientům brání v pokračování léčby.
5. Alespoň jedna měřitelná cílená léze (podle definice RECIST v1.1), která nebyla předtím podrobena lokálním terapiím, jako je radioterapie (s výjimkou lézí s radiologicky potvrzenou progresí po lokální terapii), a nebyla použita pro výzkumné předvýběrové biopsie (pokud existuje pouze jedna cílená léze a musí podstoupit tkáňovou biopsii, musí být základní zobrazení nádoru provedeno alespoň 14 dní po biopsii).
6. ECOG skóre výkonnostního stavu 0 nebo 1.
7. Minimální předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů, dle uvážení vyšetřujícího lékaře.
8. Leuková ejekční frakce (LVEF) měřená echokardiografií ≥ 45 % a hlášená jako neporušená. Měření musí být provedeno do 28 dní před aferezí.

9. Výsledky laboratorních testů splňují následující požadavky studie. Krevní obraz

   • *Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×10^9/L.
   • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Počet trombocytů ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L. *Bez transfuze nebo transfuze krevních složek do 28 dní před odběrem krve nebo do 14 dní před aferezí; nebo bez podání granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) nebo jiných hematopoetických stimulátorů jako podpůrné léčby do 28 dní před odběrem krve nebo do 21 dní před aferezí.

   Biochemie krve

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,5×ULN (horní hranice normálu) při absenci Gilbertova syndromu, nebo ≤ 3×ULN, pokud má pacient Gilbertův syndrom.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5×ULN.
   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • *Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min. *Stanoveno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím skutečné tělesné hmotnosti.

   Koagulace

   • Mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (PT-INR) ≤ 1,6.

10. Účastníci s infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s anamnézou infekce (charakterizované pozitivitou HBsAg [povrchového antigenu hepatitidy B] a/nebo detekovatelnou HBV DNA, a/nebo HbcAb [protilátky proti jádru hepatitidy B]) jsou způsobilí k zařazení pouze pokud:

    • Účastník je léčen antivirovou terapií podle institucionální praxe, aby bylo zajištěno dostatečné potlačení viru (HBV DNA méně než 2 000 IU/ml nebo 10 000 kopií/ml).
    • Účastníci s pozitivním testem na HBsAg a/nebo HBcAb musí zahájit standardní antivirovou terapii podle nejnovějšího vydání Směrnic pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B alespoň 1 týden před infuzí buněk, přičemž tenofovir je doporučován jako preferovaný antivirový prostředek.
11. Ženské účastnice plodného věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči; nesterilizovaní účastníci (muži a ženy) souhlasí s přijetím účinných antikoncepčních opatření po dobu alespoň 12 měsíců nebo dokud CAR-T není detekovatelný pod dolní hranicí detekce (LLD) pomocí kapkové digitální polymerázové řetězové reakce (ddPCR), podle toho, co nastane dříve, po infuzi C-CAR031 (včetně účastníků, kteří dostali pouze lymfodepleční chemoterapii).

Kritéria vyloučení:

1. Známá život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na CAR-T produkt nebo jeho pomocné látky, včetně dimethylsulfoxidu (DMSO).
2. Známé alergie na lymfodepleční látky, včetně fludarabinu a/nebo cyklofosfamidu.
3. Anamnéza jaterní encefalopatie v posledních 6 měsících před aferezí nebo potřeba léků k prevenci nebo kontrole encefalopatie (např. laktulóza, rifaximin atd. podávané za účelem jaterní encefalopatie).
4. Účastníci s onemocněním centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, závažná cerebrální vaskulární stenóza, nebo ti, kteří prodělali mozkový infarkt nebo jiné cerebrovaskulární příhody do 6 měsíců, nebo jiná onemocnění se zjevnými neurologickými příznaky (včetně duševních onemocnění).
5. Nekontrolovaná nebo současná kardiální nebo plicní onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, chronickou obstrukční plicní nemoc se zjevnými příznaky a středně těžkou nebo těžkou perzistující astma, se známou anamnézou neinfekční pneumonie vyžadující léčbu steroidy, nebo ti, kteří prezentují s akutní exacerbací nebo progresivní neinfekční pneumonií v době vstupu do studie, nestabilní anginou pectoris, závažnou arytmií, anamnézou závažné neischemické kardiomyopatie nebo infarktem myokardu nebo léčbou kardiovaskulární chirurgie do 6 měsíců.
6. Anamnéza transplantace orgánů včetně jater.

7. Předchozí léčba:

   • Jakoukoliv CAR-T terapií. NEBO
   • Jakoukoliv terapií, která cílí na GPC3.
8. Objem nádoru je větší než 50 % jaterní tkáně.
9. Hlavní nádorový vmetek portální žíly (Vp4, nádorový vmetek v hlavním kmeni portální žíly, s průtokem krve nebo bez něj) na zobrazovacím vyšetření před LDC.
10. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné významné tromboembolie (trombóza žilního portu nebo katétru nebo povrchová žilní trombóza nejsou považovány za "významné") během 3 měsíců před aferezí.
11. Klinicky významný ascites, definovaný jako jakýkoli ascites vyžadující nefarmakologický zásah (např. paracentézu) k udržení symptomatické kontroly, do 6 měsíců před aferezí. Účastníci na stabilních dávkách diuretik pro ascites po dobu ≥ 2 měsíců před aferezí jsou způsobilí.
12. Nekontrolovaný pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek vyžadující opakované drenážní výkony (jednou měsíčně nebo častěji).
13. Nádorem způsobená komprese míchy, leptomeningeální onemocnění nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčeny a radiologicky stabilní (definováno jako 2 snímky mozku, [oba po léčbě], oba by měly být pořízeny s odstupem alespoň 4 týdnů a nevykazovat známky intrakraniální progrese) a klinicky vyřešené nebo stabilní; nevyžadující kontinuální kortikosteroidy v dávce nad 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 4 týdnů před aferezí.
14. Podstoupil radiační terapii do 6 týdnů před aferezí, nebo podstoupil lokální implantaci radioaktivních částic do 6 měsíců nebo 3 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší).
15. Podstoupil lokální léčbu (jako např.: chirurgický zákrok, ablace, transarteriální chemoembolizace [TACE]) do 4 týdnů před aferezí, nebo existuje nezhojená rána.
16. Obdržel inaktivovanou nebo živou atenuovanou vakcínu do 4 týdnů před aferezí.
17. Transfúze krve do 14 dní a/nebo podpora růstovými faktory do 21 dní před aferezí.

18. Obdržel systémovou léčbu a nesplnil minimální požadavek na vyplavení před aferezí:

    • Inhibitor imunitních checkpointů: do 5 poločasů rozpadu nebo 2 týdnů (podle toho, co je kratší).
    • Chemoterapie, cílená terapie malými molekulami: do 5 poločasů rozpadu nebo 2 týdnů (podle toho, co je kratší).
    • Experimentální protinádorové léky nebo jiná protinádorová systémová léčba včetně čínských bylinných léků, čínských patentních léků: do 5 poločasů rozpadu nebo 2 týdnů (podle toho, co je kratší).
    • Systémové podávání steroidů (s výjimkou: intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních injekcí steroidů [např. intraartikulární injekce]; systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřekračujících 10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalentu; steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakci [např. premedikace před CT vyšetřením]) nebo jiných imunomodulátorů (např. interleukiny, interferony, thymosiny atd.): do 5 poločasů rozpadu nebo 2 týdnů (podle toho, co je kratší).

19. Má anamnézu jiných primárních nádorů, s výjimkami:

    • Nádorů s nízkým metastatickým potenciálem, které byly vyléčeny excizí (jako např.: bazaliom kůže).
    • Vyléčeného karcinomu in situ.
20. Anamnéza nebo aktivní imunodeficienční onemocnění (včetně, ale ne omezeno na HIV [virus lidské imunodeficience; pozitivní protilátky HIV 1/2], systémový lupus erythematodes, zánětlivá onemocnění střev, revmatoidní artritida, myasthenia gravis, Gravesova choroba, zánět hypofýzy, roztroušená skleróza, spektrum neuromyelitis optica, Guillain-Barrého syndrom a chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie atd.; Následující jsou výjimky: účastníci s vitiligem nebo alopecií, účastníci s hypotyreózou, kteří jsou stabilizováni po hormonální substituční terapii, jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, a jiná onemocnění, která jsou podle uvážení vyšetřujícího lékaře považována za klinicky nevýznamná).
21. Aktivní infekce virem hepatitidy C (protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] pozitivní a HCV RNA pozitivní).
22. Podle anamnézy účastníci, u kterých je známo, že mají koinfekci HBV a virem hepatitidy D (HDV).
23. Infekce syfilis (antigen a protilátky proti syfilis pozitivní).
24. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (je povolena profylaktická aplikace protinfekčních léků; ti, kteří zahájili antivirovou terapii pro infekci HBV před screeningem, musí pokračovat v léčbě po celou dobu studie; pro účastníky HBsAg-pozitivní a/nebo HBcAb-pozitivní, kteří nebyli na antivirotikách před screeningem, musí být antivirová terapie zahájena alespoň 1 týden před infuzí buněk, přičemž tenofovir je preferován jako antivirový prostředek).
25. Anamnéza srdeční arytmie (jako multifokální předčasné komorové stahy, bigeminie, trigeminie, komorová tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (stupeň 3 podle NCI CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events Národního onkologického institutu] v5.0); pokud není kontrolována kardiostimulátorem (je nutná konzultace se studijním lékařem); symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní i přes léčbu, nebo asymptomatická perzistující komorová tachykardie.
26. Jasný klinický důkaz demence nebo změn duševního stavu.
27. Srdeční selhání: srdeční funkce třídy III nebo IV podle klasifikačních standardů srdeční funkce Newyorské kardiologické společnosti (NYHA).
28. Účastníci užívají plné dávky dlouhodobě působících perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Použití krátkodobě působících přímých perorálních antikoagulancií pro terapeutické a profylaktické účely je povoleno.
29. Účastníci s kterýmkoli z následujících stavů souvisejících s krvácením: Aktivní krvácivé příhody ≥ stupně 3 (podle NCI CTCAE v5.0) do 12 měsíců před aferezí, zdokumentovaná anamnéza gastrointestinálního varixového krvácení nebo klinicky významná anamnéza horního gastrointestinálního krvácení.
30. Zjevné riziko nebo sklon ke krvácení.
31. Těhotenství nebo období kojení, nebo plán na otěhotnění během studie.
32. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by podle uvážení vyšetřujícího lékaře mohly zkreslit výsledky studie, narušit bezpečnost účastníka a/nebo dodržování studie.
33. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před aferezí, nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie, nebo do minimálně 4 týdnů po podání studijní léčby. (Poznámka: účastníci s plánovanými chirurgickými výkony, které mají být provedeny v lokální anestezii, se mohou účastnit).
34. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE ≥ stupně 2 z předchozí protinádorové terapie s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot. Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u které se nepředpokládá, že by se přiměřeně zhoršila léčbou studijní intervencí, včetně neuropatie stupně 2, mohou být po konzultaci se zadavatelem zařazeni.
35. Pacienti s alkoholovou nebo drogovou závislostí.
36. Účastníci s infekcí HLTV (protilátky HLTV pozitivní).