一项评估C-CAR031在磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）+ 晚期/复发性肝细胞癌（HCC）中的研究

纳入标准：

1. 参与者自愿参加研究，本人或其法定监护人在知情同意书（ICF）上签名。
2. 签署ICF时年龄为18～75岁。

3. 经组织病理学或细胞学检查证实的晚期肝细胞癌（HCC）临床试验参与者，需满足以下要求（不允许混合型HCC-胆管细胞癌）：

   • 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期或B期（不适合手术/局部治疗，包括消融治疗、介入治疗和放射治疗），或中国肝癌分期（CNLC）为II-III期（不适合手术/局部治疗，包括消融治疗、介入治疗和放射治疗）。
   • Child-Pugh评分≤6。
   • 参与者必须通过中心实验室使用经验证的免疫组织化学（IHC）检测确定GPC3阳性肿瘤。GPC3状态未知的参与者不符合本研究资格。
4. 参与者既往接受过至少两线标准化全身治疗后进展或不耐受，且缺乏其他有效治疗；全身治疗不耐受定义为：HCC患者因全身治疗（包括但不限于靶向治疗、免疫治疗）引起的药物相关不良反应或副作用，导致患者无法继续治疗。
5. 至少有一个可测量的靶病灶（根据RECIST v1.1定义），该病灶未接受过既往局部治疗（如放疗，不包括局部治疗后影像学确认进展的病灶），且未用于研究预筛选活检（如果只有一个靶病灶且必须进行组织活检，则基线肿瘤影像学检查必须在活检后至少14天进行）。
6. ECOG体能状态评分为0或1分。
7. 根据研究者判断，预期生存期≥12周。
8. 超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）≥45%且报告为无受损。测量必须在单采前28天内进行。

9. 实验室检查结果符合以下研究要求。血常规检查

   • *中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L。
   • 淋巴细胞绝对计数≥0.3×10^9/L。
   • *血小板计数≥75×10^9/L。
   • 血红蛋白≥80g/L。*在采血前28天内或单采前14天内未接受过输血或血液成分输注；或者，在采血前28天内或单采前21天内未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他造血刺激剂作为支持治疗。

   血液生化

   • 血清总胆红素≤2.5×正常值上限（ULN）（无Gilbert综合征），或如果患者有Gilbert综合征则≤3×ULN。
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤5×ULN。
   • 白蛋白≥2.8 g/dL。
   • *计算肌酐清除率≥30ml/min。*使用实际体重通过Cockcroft-Gault公式确定。

   凝血功能

   • 凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）≤1.6。

10. 乙型肝炎病毒（HBV）感染或有感染史（以HBsAg阳性、和/或可检测到HBV DNA、和/或HBcAb阳性为特征）的参与者，仅当满足以下条件时符合纳入资格：

    • 参与者根据机构实践接受抗病毒治疗，以确保充分的病毒抑制（HBV DNA低于2,000 IU/mL或10,000 copies/mL）。
    • HBsAg阳性和/或HBcAb阳性的参与者必须在细胞输注前至少1周，根据最新版《慢性乙型肝炎防治指南》开始标准抗病毒治疗，推荐替诺福韦作为首选抗病毒药物。
11. 有生育能力的女性参与者必须在血清或尿液中检测妊娠结果为阴性；未绝育的参与者（男性和女性）同意在C-CAR031输注后至少12个月或CAR-T低于液滴数字聚合酶链反应（ddPCR）检测下限（LLD）（以先发生者为准）期间采取有效避孕措施（包括仅接受淋巴细胞清除化疗的参与者）。

排除标准：

1. 已知对CAR-T产品或其中任何辅料（包括二甲基亚砜[DMSO]）有危及生命的过敏、超敏反应或不耐受。
2. 已知对淋巴细胞清除药物（包括氟达拉滨和/或环磷酰胺）过敏。
3. 单采前6个月内有肝性脑病史，或需要使用药物预防或控制脑病（例如，用于肝性脑病目的的乳果糖、利福昔明等输注）。
4. 患有中枢神经系统（CNS）疾病（如癫痫、严重脑血管狭窄）的参与者，或6个月内发生过脑梗死或其他脑血管意外，或有其他具有明显神经系统症状的疾病（包括精神疾病）。
5. 未控制或并发的严重心脏或肺部疾病，包括但不限于：有明显症状的慢性阻塞性肺疾病、中度或以上持续性哮喘、已知需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或基线时出现急性加重或进展性非感染性肺炎、不稳定型心绞痛、严重心律失常、严重非缺血性心肌病史，或6个月内发生过心肌梗死或接受过心血管手术治疗。
6. 有器官移植史（包括肝移植）。

7. 既往接受过以下治疗：

   • 任何CAR-T疗法。或
   • 任何靶向GPC3的疗法。
8. 肿瘤体积大于肝组织体积的50%。
9. 淋巴细胞清除化疗前影像学显示门静脉主干癌栓（Vp4，门静脉主干癌栓，无论有无血流）。
10. 单采前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞史（静脉输液港或导管血栓或浅表静脉血栓不被视为“显著”）。
11. 单采前6个月内存在有临床意义的腹水，定义为需要非药物干预（例如，腹腔穿刺术）以维持症状控制的任何腹水。单采前≥2个月因腹水使用稳定剂量利尿剂的参与者符合资格。
12. 未控制的胸腔积液或心包积液，需要反复引流操作（每月一次或更频繁）。
13. 癌症相关的脊髓压迫、软脑膜疾病或脑转移，除非无症状、经过治疗且在影像学上稳定（定义为2次脑部影像学检查[均在治疗后进行]，两次检查应至少间隔4周，且均显示无颅内进展证据），并且临床已缓解或稳定；在单采前至少4周内不需要持续使用剂量高于10 mg/天泼尼松或等效剂量的皮质类固醇。
14. 单采前6周内接受过放射治疗，或6个月内或3个半衰期内（以较长者为准）接受过局部放射性粒子植入。
15. 单采前4周内接受过局部治疗（例如：手术、消融、经动脉化疗栓塞[TACE]），或存在未愈合伤口。
16. 单采前4周内接种过灭活疫苗或减毒活疫苗。
17. 单采前14天内输血和/或21天内使用生长因子支持。

18. 接受过全身治疗，且在单采前未达到最低洗脱期要求：

    • 免疫检查点抑制剂：5个半衰期或2周内（以较短者为准）。
    • 化疗、小分子靶向治疗：5个半衰期或2周内（以较短者为准）。
    • 实验性抗癌药物或其他抗癌全身治疗（包括中草药、中成药）：5个半衰期或2周内（以较短者为准）。
    • 全身使用类固醇（不包括：鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射[例如，关节内注射]；生理剂量的全身皮质类固醇不超过10mg/天泼尼松或其等效剂量；作为超敏反应预用药的类固醇[例如，计算机断层扫描[CT]检查前用药]）或其他免疫调节剂（例如，白细胞介素、干扰素、胸腺肽等）：5个半衰期或2周内（以较短者为准）。

19. 有其他原发性癌症史，以下情况除外：

    • 已通过切除治愈的低转移潜能的肿瘤（例如：皮肤基底细胞癌）。
    • 已治愈的原位癌。
20. 有或患有活动性免疫缺陷疾病（包括但不限于：HIV[人类免疫缺陷病毒；HIV 1/2抗体阳性]、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、类风湿关节炎、重症肌无力、格雷夫斯病、垂体炎、多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病等；以下情况例外：患有白癜风或脱发的参与者、激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症参与者、任何不需要全身治疗的慢性皮肤病，以及研究者判断无临床意义的其他疾病）。
21. 活动性丙型肝炎病毒感染（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性且HCV RNA阳性）。
22. 根据病史，已知合并感染HBV和丁型肝炎病毒（HDV）的参与者。
23. 梅毒感染（梅毒抗原和抗体阳性）。
24. 需要全身治疗的活动性感染（允许预防性使用抗感染药物；筛选前已开始HBV感染抗病毒治疗的参与者必须在整个研究期间继续治疗；对于筛选前未接受抗病毒治疗的HBsAg阳性和/或HBcAb阳性参与者，必须在细胞输注前至少1周开始抗病毒治疗，首选替诺福韦作为抗病毒药物）。
25. 有症状或需要治疗的心律失常史（例如，多源性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速）（NCI CTCAE[美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准] v5.0 3级）；除非通过起搏器控制（需与研究医生讨论）；有症状或尽管治疗仍未能控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速。
26. 有明显的痴呆或精神状态改变的临床证据。
27. 心力衰竭：根据纽约心脏协会（NYHA）心功能分级标准为III级或IV级。
28. 参与者使用全剂量长效口服或肠外抗凝药或溶栓剂进行治疗（而非预防）目的。允许使用短效直接口服抗凝药进行治疗和预防目的。
29. 参与者有以下任何出血相关情况：单采前12个月内发生≥3级（根据NCI CTCAE v5.0）的活动性出血事件、有记录的胃肠道静脉曲张出血史，或有临床意义的上消化道出血史。
30. 有明显的出血风险或倾向。
31. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间怀孕。
32. 根据研究者判断，有任何可能混淆研究结果、干扰参与者安全和/或研究依从性的状况、治疗或实验室异常史或当前证据。
33. 单采前2周内接受过大手术，或计划在研究期间或在研究治疗给药后至少4周内进行手术。（注：计划在局部麻醉下进行手术操作的参与者可以参加）。
34. 既往抗癌治疗引起的任何未缓解的NCI CTCAE ≥2级毒性，脱发、白癜风和实验室值除外。经与申办方协商后，可能包括预期不会因研究干预治疗而加重的不可逆毒性（包括2级神经病变）的参与者。
35. 酒精或药物滥用者。
36. HLTV感染者（HLTV抗体阳性）。