Un estudio para evaluar C-CAR031 en carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado/recurrente con Glypican-3 (GPC3)+

Criterios de inclusión:

1. El participante participa voluntariamente en el estudio, y el individuo o su tutor legal firma el formulario de consentimiento informado (FCI).
2. 18 ~ 75 años de edad en el momento de firmar el FCI.

3. Participantes del ensayo clínico con CHC avanzado confirmado por examen histopatológico o citológico con los siguientes requisitos (no se permite CHC-colangiocarcinoma mixto):

   • Estadio C o B de la Clínica Barcelona del Cáncer de Hígado (BCLC) (no apto para cirugía/tratamiento local, incluye terapia ablativa, intervencionista y radioterapia) o estadio II-III (no apto para cirugía/tratamiento local, incluye terapia ablativa, intervencionista y radioterapia) según la estadificación china del cáncer de hígado (CNLC).
   • Puntuación de Child-Pugh ≤ 6.
   • Los participantes deben tener un tumor positivo para GPC3 determinado por un laboratorio central mediante un ensayo de IHC validado analíticamente. Los participantes con estado de GPC3 desconocido no son elegibles para este estudio.
4. Participantes que hayan progresado o sean intolerantes a al menos dos líneas previas de terapia sistémica estandarizada, y carezcan de otros tratamientos efectivos; La intolerancia a la terapia sistémica se define como: reacciones adversas o efectos secundarios relacionados con fármacos causados por la terapia sistémica (incluyendo pero no limitado a terapia dirigida, inmunoterapia) en pacientes con CHC que impiden a los pacientes continuar el tratamiento.
5. Al menos una lesión diana medible (según lo definido por RECIST v1.1) que no haya sido sometida a terapias locales previas como radioterapia (excluyendo lesiones con progresión confirmada radiológicamente después de terapia local), y que no haya sido utilizada para biopsias de preselección de investigación (si solo existe una lesión diana y debe someterse a biopsia de tejido, la imagen tumoral basal debe realizarse al menos 14 días después de la biopsia).
6. Estado funcional ECOG con puntuación de 0 o 1.
7. Expectativa de vida mínima ≥12 semanas, según criterio del Investigador.
8. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) medida por ecocardiografía ≥45% y reportada como no deteriorada. La medida debe realizarse dentro de los 28 días previos a la aféresis.

9. Los resultados de las pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes requisitos del estudio. Examen de rutina sanguíneo

   • *Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.0×10^9/L.
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0.3×10^9/L.
   • *Recuento de plaquetas ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobina ≥ 80g/L. * Sin transfusión o transfusión de componentes sanguíneos recibida dentro de los 28 días previos a la toma de muestra sanguínea o dentro de los 14 días previos a la aféresis; o, sin administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otros estimuladores hematopoyéticos como tratamiento de apoyo dentro de los 28 días previos a la toma de muestra sanguínea o dentro de los 21 días previos a la aféresis.

   Bioquímica sanguínea

   • Bilirrubina total sérica ≤ 2.5×LSN (límite superior normal) en ausencia de síndrome de Gilbert, o ≤ 3×LSN si el paciente tiene síndrome de Gilbert.
   • Transaminasa glutámico-oxalacética (AST) y transaminasa glutámico-pirúvica (ALT) ≤5×LSN.
   • Albúmina ≥ 2.8 g/dL.
   • *Depuración de creatinina calculada ≥30ml/min. * Determinada por la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real.

   Coagulación

   • Relación internacional normalizada del tiempo de protrombina (RNI-TP) ≤1.6.

10. Los participantes con infección por virus de la hepatitis B (VHB) o antecedentes de infección (caracterizada por HBsAg positivo, [antígeno de superficie de la hepatitis B], y/o ADN del VHB detectable, y/o HbcAb [anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B]) son elegibles para inclusión solo si:

    • El participante es tratado con terapia antiviral, según la práctica institucional, para garantizar una supresión viral adecuada (ADN del VHB inferior a 2,000 UI/mL o 10,000 copias/mL).
    • Los participantes que den positivo para HBsAg y/o HBcAb deben iniciar terapia antiviral estándar según la edición más reciente de las Guías para la Prevención y Tratamiento de la Hepatitis B Crónica al menos 1 semana antes de la infusión celular, recomendándose tenofovir como agente antiviral preferido.
11. Las participantes femeninas con potencial de gestación deben dar negativo en prueba de embarazo en suero u orina; los participantes no esterilizados (hombres y mujeres) acuerdan tomar medidas anticonceptivas efectivas durante al menos 12 meses o CART por debajo del límite de detección (LLD) por reacción en cadena de la polimerasa digital en gotas (ddPCR), lo que ocurra primero después de la infusión de C-CAR031 (incluyendo participantes que solo hayan recibido quimioterapia de linfodepleción).

Criterios de exclusión:

1. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortales conocidas al producto CAR-T o sus excipientes, incluyendo dimetil sulfóxido (DMSO).
2. Alergias conocidas a agentes de linfodepleción, incluyendo fludarabina y/o ciclofosfamida.
3. Antecedentes de encefalopatía hepática dentro de los 6 meses previos a la aféresis o necesidad de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (por ejemplo, lactulosa, rifaximina, etc. infundidos con fines de encefalopatía hepática).
4. Participantes con enfermedades del sistema nervioso central (SNC) como epilepsia, estenosis cerebral severa, o aquellos que han tenido un infarto cerebral u otros accidentes cerebrovasculares dentro de 6 meses, u otras enfermedades con síntomas neurológicos evidentes (incluyendo enfermedades mentales).
5. Enfermedades cardíacas o pulmonares no controladas o intercurrentes, incluyendo pero no limitado a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con síntomas evidentes, y asma persistente moderada o superior, con antecedentes conocidos de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con esteroides, o aquellos que presenten exacerbación aguda o neumonía no infecciosa progresiva en la línea basal, angina inestable, arritmia severa, antecedentes de miocardiopatía no isquémica severa o infarto de miocardio o tratamiento quirúrgico vascular cardíaco ocurrido dentro de 6 meses.
6. Antecedentes de trasplante de órgano incluyendo hígado.

7. Tratamiento previo con:

   • Cualquier terapia CAR-T. O
   • Cualquier terapia que tenga como objetivo GPC3.
8. El volumen tumoral es mayor al 50% del tejido hepático.
9. Émbolo canceroso de la vena porta principal (Vp4, émbolo canceroso en el tronco principal de la vena porta, con o sin flujo sanguíneo) en la imagen previa a LDC.
10. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, o cualquier otra tromboembolia significativa (la trombosis de puerto venoso o catéter o trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses previos a la aféresis.
11. Ascitis clínicamente significativa, definida como cualquier ascitis que requiera intervención no farmacológica (por ejemplo, paracentesis) para mantener el control sintomático, dentro de los 6 meses previos a la aféresis. Los participantes con dosis estables de diuréticos para ascitis durante ≥ 2 meses antes de la aféresis son elegibles.
12. Derrame pleural o derrame pericárdico no controlado que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
13. Compresión medular relacionada con cáncer, enfermedad leptomeníngea, o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables radiológicamente (definido como 2 imágenes cerebrales, [ambas después del tratamiento], deben obtenerse con al menos 4 semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal) y resueltas o estables clínicamente; que no requieran corticosteroides continuos a una dosis superior a 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 4 semanas antes de la aféresis.
14. Recibió radioterapia dentro de las 6 semanas de la aféresis, o recibió implantación de partículas radiactivas locales dentro de 6 meses o 3 vidas medias (lo que sea más largo).
15. Recibió tratamiento local (como: cirugía, ablación, quimioembolización transarterial [TACE]) dentro de las 4 semanas de la aféresis, o existencia de herida no cicatrizada.
16. Recibió vacuna inactivada o viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aféresis.
17. Transfusiones sanguíneas dentro de los 14 días y/o soporte con factor de crecimiento dentro de los 21 días previos a la aféresis.

18. Recibió tratamiento sistémico y no cumplió con el requisito mínimo de lavado antes de la aféresis:

    • Inhibidor de punto de control inmunitario: dentro de 5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más corto).
    • Quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas: dentro de 5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más corto).
    • Fármacos anticancerosos experimentales u otro tratamiento sistémico anticanceroso incluyendo medicina herbal china, fármaco patentado chino: dentro de 5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más corto).
    • Dosificación sistémica de esteroide(s) (excluyendo: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides [por ejemplo, inyección intraarticular]; corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan 10mg/día de prednisona o su equivalente; esteroides como premedicación para reacción de hipersensibilidad [por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada [TC]]) u otros inmunomoduladores (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosinas, etc.): dentro de 5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más corto).

19. Tiene antecedentes de otros cánceres primarios, con excepciones de:

    • Tumores con bajo potencial metastásico que han sido curados por escisión (como: carcinoma de células basales de la piel).
    • Carcinoma in situ curado.
20. Antecedentes de o con enfermedades de inmunodeficiencia activas (incluyendo pero no limitado a VIH [Virus de la inmunodeficiencia humana; anticuerpos VIH 1/2 positivos], lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, miastenia gravis, enfermedad de Graves, inflamación pituitaria, esclerosis múltiple, trastornos del espectro de la neuromielitis óptica, síndrome de Guillain-Barré, y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, etc.; Las siguientes son excepciones: participantes con vitíligo o alopecia, participantes con hipotiroidismo que se han estabilizado después de terapia de reemplazo hormonal, cualquier enfermedad cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico, y otras enfermedades que se consideren no clínicamente significativas según criterio del Investigador).
21. Infección activa por virus de la hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo y ARN del VHC positivo).
22. Según la historia médica, los participantes que se sabe que tienen coinfección con VHB y virus de la hepatitis D (VHD).
23. Infección por sífilis (antígeno y anticuerpo de sífilis positivos).
24. Infección activa que requiere tratamiento sistémico (se permite la administración profiláctica de medicación antiinfecciosa; aquellos que iniciaron terapia antiviral para infección por VHB antes del cribado deben continuar el tratamiento a lo largo del estudio; para participantes HBsAg-positivos y/o HBcAb-positivos no en antivirales antes del cribado, la terapia antiviral debe iniciarse al menos 1 semana antes de la infusión celular, prefiriéndose tenofovir como agente antiviral).
25. Antecedentes de arritmia cardíaca (como contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (Grado 3 según NCI CTCAE [Terminología Común de Criterios de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer] v5.0); a menos que controlada por marcapasos (se requiere discusión con el Médico del Estudio); fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
26. Evidencia clínica clara de demencia o cambios en el estado mental.
27. Insuficiencia cardíaca: función cardíaca Clase III o IV según los estándares de clasificación de función cardíaca de la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA).
28. Los participantes usan anticoagulantes o agentes trombolíticos orales o parenterales de acción prolongada a dosis completa con fines terapéuticos (en oposición a profilácticos). Se permite el uso de anticoagulantes orales directos de acción corta con fines terapéuticos y profilácticos.
29. Participantes con cualquiera de las siguientes condiciones relacionadas con hemorragia: Eventos de sangrado activo ≥ Grado 3 (según NCI CTCAE v5.0) dentro de los 12 meses previos a la aféresis, Antecedentes documentados de sangrado por varices gastrointestinales, o antecedentes clínicamente significativos de hemorragia gastrointestinal superior.
30. Riesgo o tendencia evidente de sangrado.
31. Estar en período de embarazo o lactancia, o tener plan de concebir durante el período de estudio.
32. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que, según criterio del Investigador, pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la seguridad del participante y/o el cumplimiento del estudio.
33. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, o tiene cirugía planificada durante el estudio, o dentro de un mínimo de 4 semanas después de la administración del tratamiento del estudio. (Nota: los participantes con procedimientos quirúrgicos planificados a realizarse bajo anestesia local pueden participar).
34. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE ≥ Grado 2 de terapia anticancerosa previa con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio. Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con la intervención del estudio, incluyendo neuropatía Grado 2, pueden incluirse después de consultar con el Patrocinador.
35. Pacientes con abuso de alcohol o drogas.
36. Participantes con infección por HLTV (anticuerpo HLTV positivo).