Badanie oceniające C-CAR031 w zaawansowanym/nawracającym raku wątrobowokomórkowym (HCC) z dodatnim glipikanem-3 (GPC3)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik dobrowolnie bierze udział w badaniu, a osoba lub jej opiekun prawny podpisuje świadomą zgodę (ICF).
2. Wiek 18 ~ 75 lat w momencie podpisania ICF.

3. Uczestnicy badania klinicznego z zaawansowanym HCC potwierdzonym badaniem histopatologicznym lub cytologicznym, spełniający następujące wymagania (nie dopuszcza się mieszanego HCC-cholangiocarcinoma):

   • Stopień C lub B według klasyfikacji BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (nie nadający się do operacji/leczenia miejscowego, w tym terapii ablacyjnej, interwencyjnej i radioterapii) lub stopień II-III według chińskiej klasyfikacji raka wątroby (CNLC) (nie nadający się do operacji/leczenia miejscowego, w tym terapii ablacyjnej, interwencyjnej i radioterapii).
   • Wynik Child-Pugh ≤ 6.
   • Uczestnicy muszą mieć guz dodatni pod względem GPC3, określony przez centralne laboratorium przy użyciu walidowanego analitycznie testu IHC. Uczestnicy z nieznanym statusem GPC3 nie kwalifikują się do tego badania.
4. Uczestnicy, u których nastąpił postęp lub którzy nie tolerowali co najmniej dwóch wcześniejszych linii standardowej terapii systemowej i brak innych skutecznych metod leczenia; Nietolerancja terapii systemowej definiuje się jako: działania niepożądane lub skutki uboczne związane z lekiem spowodowane terapią systemową (w tym, ale nie ograniczając się do terapii celowanej, immunoterapii) u pacjentów z HCC, które uniemożliwiają pacjentom kontynuację leczenia.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa (zdefiniowana według RECIST v1.1), która nie była wcześniej poddana miejscowym terapiom, takim jak radioterapia (z wyłączeniem zmian z radiologicznie potwierdzonym postępem po leczeniu miejscowym), i nie była wykorzystywana do badań przesiewowych przed biopsją (jeśli istnieje tylko jedna zmiana docelowa i musi zostać poddana biopsji tkankowej, obrazowanie guza w punkcie wyjściowym musi być wykonane co najmniej 14 dni po biopsji).
6. Wynik statusu sprawności ECOG 0 lub 1.
7. Minimalne przewidywane przeżycie ≥12 tygodni, według uznania badacza.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mierzona echokardiograficznie ≥45% i określona jako nieupośledzona. Pomiar musi być wykonany w ciągu 28 dni przed aferezą.

9. Wyniki badań laboratoryjnych spełniają następujące wymagania badania. Badanie morfologii krwi

   • *Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Liczba płytek krwi ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobina ≥ 80g/L. * Bez transfuzji lub przetoczenia składników krwi w ciągu 28 dni przed pobraniem krwi lub w ciągu 14 dni przed aferezą; lub bez podania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub innych stymulatorów hematopoezy jako leczenia wspomagającego w ciągu 28 dni przed pobraniem krwi lub w ciągu 21 dni przed aferezą.

   Biochemia krwi

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,5×ULN (górna granica normy) przy braku zespołu Gilberta lub ≤ 3×ULN, jeśli pacjent ma zespół Gilberta.
   • Aspartaminotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumina ≥ 2,8 g/dL.
   • *Klirens kreatyniny obliczony ≥30ml/min. * Określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta przy użyciu rzeczywistej masy ciała.

   Koagulacja

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) ≤1,6.

10. Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub historią zakażenia (charakteryzującą się dodatnim HBsAg [antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B] i/lub wykrywalnym DNA HBV i/lub HbcAb [przeciwciałem anty-HBc]) kwalifikują się do włączenia tylko wtedy, gdy:

    • Uczestnik jest leczony terapią przeciwwirusową, zgodnie z praktyką instytucjonalną, aby zapewnić odpowiednie supresję wirusa (DNA HBV mniej niż 2000 IU/mL lub 10 000 kopii/mL).
    • Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub HBcAb muszą rozpocząć standardową terapię przeciwwirusową zgodnie z najnowszą edycją Wytycznych zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B co najmniej 1 tydzień przed infuzją komórek, z zaleceniem tenofowiru jako preferowanego środka przeciwwirusowego.
11. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu; niesterylizowani uczestnicy (mężczyźni i kobiety) zgadzają się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez co najmniej 12 miesięcy lub do czasu, gdy CAR-T będzie poniżej dolnej granicy wykrywalności (LLD) w teście ddPCR (kropelkowej cyfrowej reakcji łańcuchowej polimerazy), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej po infuzji C-CAR031 (w tym uczestnicy, którzy otrzymali tylko chemioterapię limfodeplecyjną).

Kryteria wykluczenia:

1. Znane zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na produkt CAR-T lub jego składniki pomocnicze, w tym dimetylosulfotlenek (DMSO).
2. Znane alergie na środki limfodeplecyjne, w tym fludarabinę i/lub cyklofosfamid.
3. Występowanie encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed aferezą lub konieczność stosowania leków w celu zapobiegania lub kontroli encefalopatii (np. laktuloza, ryfaksymina itp. podawane w celu leczenia encefalopatii wątrobowej).
4. Uczestnicy z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takimi jak padaczka, ciężkie zwężenie naczyń mózgowych, lub ci, którzy przebyli zawał mózgu lub inne incydenty naczyniowo-mózgowe w ciągu 6 miesięcy, lub inne choroby z wyraźnymi objawami neurologicznymi (w tym choroby psychiczne).
5. Niekontrolowane lub współistniejące choroby serca lub płuc, w tym, ale nie ograniczając się do, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc z wyraźnymi objawami, i umiarkowanej lub cięższej uporczywej astmy, ze znaną historią nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami, lub ci, u których występuje zaostrzenie lub postępujące nieinfekcyjne zapalenie płuc w punkcie wyjściowym, niestabilna dławica piersiowa, ciężka arytmia, ciężka kardiomiopatia nie niedokrwienna w wywiadzie lub zawał mięśnia sercowego lub leczenie chirurgiczne naczyń serca w ciągu 6 miesięcy.
6. Przeszczep narządu, w tym wątroby, w wywiadzie.

7. Wcześniejsze leczenie:

   • Dowolną terapią CAR-T. LUB
   • Dowolną terapią ukierunkowaną na GPC3.
8. Objętość guza jest większa niż 50% tkanki wątroby.
9. Zator nowotworowy w głównym pniu żyły wrotnej (Vp4, zator nowotworowy w głównym pniu żyły wrotnej, z przepływem krwi lub bez) na obrazowaniu przed LDC.
10. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub jakikolwiek inny istotny zator zakrzepowo-zatorowy (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za "istotne") w ciągu 3 miesięcy przed aferezą.
11. Klinicznie istotny wodobrzusze, zdefiniowane jako jakiekolwiek wodobrzusze wymagające niefarmakologicznej interwencji (np. paracentezy) w celu utrzymania kontroli objawowej, w ciągu 6 miesięcy przed aferezą. Uczestnicy przyjmujący stabilne dawki diuretyków na wodobrzusze przez ≥ 2 miesiące przed aferezą kwalifikują się.
12. Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub osierdziowy wymagający powtarzających się zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
13. Nowotworowe ucisk rdzenia kręgowego, choroba opon miękkich lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne radiologicznie (zdefiniowane jako 2 obrazy mózgu [oba po leczeniu], które powinny być wykonane w odstępie co najmniej 4 tygodni i nie wykazywać dowodów na postęp wewnątrzczaszkowy) oraz ustąpiły lub są stabilne klinicznie; nie wymagające ciągłego podawania kortykosteroidów w dawce powyżej 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnej przez co najmniej 4 tygodnie przed aferezą.
14. Radioterapia w ciągu 6 tygodni przed aferezą lub miejscowa implantacja cząstek radioaktywnych w ciągu 6 miesięcy lub 3 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe).
15. Leczenie miejscowe (takie jak: operacja, ablacja, przeztętnicza chemoembolizacja [TACE]) w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub obecność niezagojonej rany.
16. Szczepionka inaktywowana lub żywa atenuowana w ciągu 4 tygodni przed aferezą.
17. Transfuzje krwi w ciągu 14 dni i/lub wsparcie czynnikami wzrostu w ciągu 21 dni przed aferezą.

18. Otrzymanie leczenia systemowego i niespełnienie minimalnego wymogu okresu karencji przed aferezą:

    • Inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego: w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, co jest krótsze).
    • Chemioterapia, małocząsteczkowa terapia celowana: w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, co jest krótsze).
    • Eksperymentalne leki przeciwnowotworowe lub inne systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym zioła chińskie, chińskie leki patentowe: w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, co jest krótsze).
    • Systemowe dawkowanie steroidów (z wyłączeniem: donosowych, wziewnych, miejscowych steroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów [np. dostawowych]; fizjologiczne dawki kortykosteroidów systemowych nieprzekraczające 10mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika; steroidy jako premedykacja w reakcji nadwrażliwości [np. przed tomografią komputerową (TK)]) lub innych immunomodulatorów (np. interleukiny, interferony, tymozyny itp.): w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, co jest krótsze).

19. Historia innych pierwotnych nowotworów, z wyjątkiem:

    • Nowotworów o niskim potencjale przerzutowym, które zostały wyleczone wycięciem (takich jak: rak podstawnokomórkowy skóry).
    • Wyleczonego raka in situ.
20. Historia lub aktywna choroba niedoboru odporności (w tym, ale nie ograniczając się do HIV [wirusa niedoboru odporności człowieka; dodatnie przeciwciała HIV 1/2], tocznia rumieniowatego układowego, choroby zapalnej jelit, reumatoidalnego zapalenia stawów, miastenii, choroby Gravesa-Basedowa, zapalenia przysadki, stwardnienia rozsianego, chorób ze spektrum zapalenia nerwu wzrokowego i rdzenia, zespołu Guillaina-Barrégo i przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii itp.; Wyjątkami są: uczestnicy z bielactwem lub łysieniem, uczestnicy z niedoczynnością tarczycy, którzy ustabilizowali się po terapii zastępczej hormonami, jakakolwiek przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia systemowego, oraz inne choroby uznane za nieistotne klinicznie według uznania badacza).
21. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko HCV i dodatni RNA HCV).
22. Zgodnie z historią medyczną, uczestnicy, u których stwierdzono koinfekcję HBV i wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV).
23. Zakażenie kiłą (dodatni antygen i przeciwciała kiły).
24. Aktywne zakażenie wymagające leczenia systemowego (dopuszcza się profilaktyczne podawanie leków przeciwinfekcyjnych; ci, którzy rozpoczęli terapię przeciwwirusową z powodu zakażenia HBV przed badaniem przesiewowym, muszą kontynuować leczenie przez całe badanie; dla uczestników z dodatnim HBsAg i/lub HBcAb, nie przyjmujących leków przeciwwirusowych przed badaniem przesiewowym, terapię przeciwwirusową należy rozpocząć co najmniej 1 tydzień przed infuzją komórek, z preferowanym tenofowirem jako środkiem przeciwwirusowym).
25. Historia arytmii serca (takich jak wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy), które są objawowe lub wymagają leczenia (stopień 3 według NCI CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events] w5.0); chyba że kontrolowane przez rozrusznik serca (wymagana dyskusja z lekarzem prowadzącym badanie); objawowy lub niekontrolowany migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrzymujący się częstoskurcz komorowy.
26. Wyraźne kliniczne dowody otępienia lub zmian stanu psychicznego.
27. Niewydolność serca: czynność serca w klasie III lub IV według standardów klasyfikacji czynności serca Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
28. Uczestnicy stosują pełne dawki długo działających doustnych lub pozajelitowych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych). Dopuszcza się stosowanie krótko działających bezpośrednich doustnych antykoagulantów w celach terapeutycznych i profilaktycznych.
29. Uczestnicy z którymkolwiek z następujących stanów związanych z krwawieniem: Aktywne zdarzenia krwotoczne ≥ stopnia 3 (według NCI CTCAE v5.0) w ciągu 12 miesięcy przed aferezą, udokumentowana historia krwawienia z żylaków przełyku lub klinicznie istotna historia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
30. Wyraźne ryzyko lub skłonność do krwawień.
31. Czas ciąży lub laktacji lub planowanie zajścia w ciążę w trakcie trwania badania.
32. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które, według uznania badacza, mogą wpłynąć na wyniki badania, zakłócić bezpieczeństwo uczestnika i/lub zgodność z badaniem.
33. Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed aferezą lub planowana operacja w trakcie badania lub w ciągu co najmniej 4 tygodni po podaniu leczenia w badaniu. (Uwaga: uczestnicy z planowanymi zabiegami chirurgicznymi wykonywanymi w znieczuleniu miejscowym mogą uczestniczyć).
34. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE ≥ stopnia 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, której nie można rozsądnie oczekiwać, że ulegnie zaostrzeniu w wyniku leczenia badanym interwencją, w tym neuropatią stopnia 2, mogą zostać włączeni po konsultacji z Sponsorem.
35. Pacjenci z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków.
36. Uczestnicy z zakażeniem HLTV (dodatnie przeciwciała przeciwko HLTV).