Egy tanulmány a C-CAR031 értékelésére Glypican-3 (GPC3)+ előrehaladott/ismétlődő májsejtes karcinómában (HCC)

Bevonási kritériumok:

1. A résztvevő önkéntesen vesz részt a vizsgálatban, és az egyén vagy törvényes képviselője aláírja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF).
2. 18–75 éves kor az ICF aláírásakor.

3. Klinikai vizsgálati résztvevők, akiknél a hisztopatológiai vagy citológiai vizsgálattal haladó HCC-t igazoltak, a következő követelményekkel (nem megengedett a kevert HCC-kolangiocarcinoma):

   • Barcelona klinikai májrák (BCLC) C vagy B stádium (nem műthető/lokális kezelésre alkalmas, beleértve az ablatiós terápiát, intervenciós és sugárterápiát) vagy II-III stádium (nem műthető/lokális kezelésre alkalmas, beleértve az ablatiós terápiát, intervenciós és sugárterápiát) a Kína májrák stádiumbeosztása (CNLC) szerint.
   • Child-Pugh pontszám ≤ 6.
   • A résztvevőknek GPC3-pozitív tumorral kell rendelkezniük, amit egy központi laboratórium analitikailag validált IHC teszt segítségével határoz meg. A GPC3 státusz ismeretlen résztvevők nem jogosultak erre a vizsgálatra.
4. Résztvevők, akik legalább két előző sorozat szabványos szisztémás terápiára nem reagáltak vagy intoleránsak voltak, és nincs más hatékony kezelés; A szisztémás terápia intoleranciája a következő: a szisztémás terápia (beleértve, de nem kizárólagosan a célzott terápiát, immunterápiát) által okozott gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások vagy káros hatások HCC-s betegekben, amelyek megakadályozzák a betegek további kezelését.
5. Legalább egy mérhető céllelzió (a RECIST v1.1 szerint), amely korábban nem esett át lokális kezelésen, mint például sugárterápián (kivéve azokat a leziókat, amelyeknél radiologikailag igazolt progresszió történt lokális kezelés után), és nem használták fel előszűrési biopsziákra (ha csak egy céllelzió létezik és szöveti biopsziát kell végezni, a kiindulási tumoros képeket legalább 14 nappal a biopszia után kell elvégezni).
6. ECOG teljesítményállapot pontszám 0 vagy 1.
7. Minimális várható élettartam ≥12 hét, a Vizsgálóvezető megítélése szerint.
8. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az echokardiográfiával mérve ≥45% és nem sérültként jelentve. A mérésnek az aferézist megelőző 28 napon belül kell történnie.

9. A laboratóriumi vizsgálati eredmények megfelelnek a következő vizsgálati követelményeknek. Vérkép

   • *Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Abszolút limfocita szám ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Trombocita szám ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobin ≥ 80g/L. *Vérátömlesztés vagy vérkomponens transzfúzió nélkül a vérmintavételt megelőző 28 napon belül vagy az aferézist megelőző 14 napon belül; vagy granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) vagy más hematopoetikus stimulátor támogató kezelés nélkül a vérmintavételt megelőző 28 napon belül vagy az aferézist megelőző 21 napon belül.

   Vérbiokémia

   • Szerum teljes bilirubin ≤ 2,5×ULN (normál felső határ) Gilbert-szindróma hiányában, vagy ≤ 3×ULN, ha a betegnél Gilbert-szindróma van.
   • Aspartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • *Számított kreatinin clearance ≥30ml/perc. *A Cockcroft-Gault egyenlet segítségével meghatározva a tényleges testsúly felhasználásával.

   Véralvadás

   • Prothrombin idő Nemzetközi normalizált arány (PT-INR) ≤1,6.

10. Hepatitis B vírus (HBV) fertőzéssel vagy fertőzés anamnézisével rendelkező résztvevők (pozitív HBsAg, [hepatitis B felületi antigén] és/vagy kimutatható HBV DNS, és/vagy HbcAb [hepatitis B mag antigén]) csak akkor jogosultak a bevonásra, ha:

    • A résztvevőt antivirális terápiával kezelik az intézményi gyakorlatnak megfelelően, hogy megfelelő vírusgátlást biztosítsanak (HBV DNS kevesebb, mint 2000 IU/mL vagy 10 000 másolat/mL).
    • A HBsAg-pozitív és/vagy HBcAb-pozitív résztvevőknek a legújabb kiadású Krónikus Hepatitis B Megelőzés és Kezelés Irányelveinek megfelelően standard antivirális terápiát kell kezdeniük legalább 1 héttel a sejttranszfúzió előtt, a tenofovir ajánlott elsődleges antivirális szerként.
11. A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk szerumban vagy vizeletben; nem sterilizált résztvevők (férfiak és nők) vállalják, hogy hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmaznak legalább 12 hónapig vagy amíg a CAR-T a csepp digitális polimeráz láncreakció (ddPCR) által meghatározott alsó detektálási határ (LLD) alatt van, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb a C-CAR031 infúzió után (beleértve azokat a résztvevőket, akik csak limfodepletáló kemoterápiát kaptak).

Kizárási kritériumok:

1. Ismert életveszélyes allergia, túlérzékenység vagy intolerancia a CAR-T termékre vagy annak segédanyagaira, beleértve a dimetil-szulfoxidot (DMSO).
2. Ismert allergia a limfodepletáló szerekre, beleértve a fludarabin és/vagy ciklofoszfamidot.
3. Májenkefalopathia anamnézise az aferézist megelőző 6 hónapon belül, vagy gyógyszerek igénye az enkefalopathia megelőzésére vagy kezelésére (pl. laktulóz, rifaximin stb. infúzió májenkefalopathia céljából).
4. Központi idegrendszeri (CNS) betegségekkel rendelkező résztvevők, mint például epilepszia, súlyos agyi érszűkület, vagy akiknél agyi infarktus vagy más agyi érkatasztrófa történt 6 hónapon belül, vagy más betegségek nyilvánvaló neurológiai tünetekkel (beleértve a mentális betegségeket).
5. Nem kontrollált vagy egyidejű szív- vagy tüdőbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, tünetes krónikus obstruktív tüdőbetegség, közepes vagy annál súlyosabb perzisztens asztma, nem fertőző eredetű tüdőgyulladás anamnézise, amely szteroid kezelést igényelt, vagy akiknél akut exacerbáció vagy progresszív nem fertőző eredetű tüdőgyulladás van a kiindulásnál, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavar, súlyos nem iszkémiás kardiomiopátia anamnézise vagy szívinfarktus vagy szív-érsebészeti kezelés történt 6 hónapon belül.
6. Szervátültetés anamnézise, beleértve a májat.

7. Korábbi kezelés:

   • Bármely CAR-T terápia. VAGY
   • Bármely GPC3-t célzó terápia.
8. A tumor térfogata nagyobb, mint a máj szövetének 50%-a.
9. Fő májkapu vénás tumor embólia (Vp4, tumor embólia a májkapu vénában, véráramlással vagy anélkül) az LDC előtti képeken.
10. Mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármely más jelentős thromboembólia anamnézise (venás port vagy katéter trombózis vagy felszíni vénás trombózis nem számít "jelentősnek") az aferézist megelőző 3 hónap alatt.
11. Klinikailag jelentős ascites, amelyet úgy definiálnak, hogy bármilyen ascites, amely nem farmakológiai beavatkozást igényel (pl. paracentézis) a tüneti kontroll fenntartásához, az aferézist megelőző 6 hónapon belül. Azok a résztvevők, akik stabil diuretikum dózist kaptak ascitesre ≥ 2 hónapig az aferézis előtt, jogosultak.
12. Nem kontrollált pleurális effúzió vagy pericardialis effúzió, amely ismétlődő drenázs eljárásokat igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban).
13. Rákkal kapcsolatos gerincvelő-nyomás, leptomeningealis betegség vagy agyi áttétek, kivéve, ha aszimptomatikusak, kezelve és radiologikailag stabilak (úgy definiálva, hogy 2 agyi kép, [mindkettő kezelés után], legalább 4 héttel egymást követően készüljenek, és ne mutassanak intracraniális progressziót) és klinikailag feloldódottak vagy stabilak; nem igényelnek folyamatos kortikoszteroidot 10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens dózis felett legalább 4 héttel az aferézis előtt.
14. Sugárterápiát kapott az aferézistől számított 6 héten belül, vagy lokális radioaktív részecske implantációt kapott 6 hónapon belül vagy 3 felezési időn belül (attól függően, melyik a hosszabb).
15. Lokális kezelést kapott (pl.: sebészet, abláció, transzarteriális-kemoembolizáció [TACE]) az aferézistől számított 4 héten belül, vagy gyógyulatlan seb van jelen.
16. Inaktivált vagy élő, gyengített vakcinát kapott az aferézist megelőző 4 héten belül.
17. Vérátömlesztést kapott az aferézist megelőző 14 napon belül és/vagy növekedési faktor támogatást az aferézist megelőző 21 napon belül.

18. Szisztémás kezelést kapott és nem felelt meg a minimális kiöblítési követelménynek az aferézis előtt:

    • Immun checkpoint gátló: 5 felezési időn vagy 2 héten belül (attól függően, melyik a rövidebb).
    • Kemoterápia, kis molekula célzott terápia: 5 felezési időn vagy 2 héten belül (attól függően, melyik a rövidebb).
    • Kísérleti rákküzdő gyógyszerek vagy más rákküzdő szisztémás kezelés, beleértve a kínai gyógynövényeket, kínai szabadalmi gyógyszereket: 5 felezési időn vagy 2 héten belül (attól függően, melyik a rövidebb).
    • Szisztémás szteroid adagolás (kivéve: orrnyálkahártyán, inhalált, topikális szteroidok vagy lokális szteroid injekciók [pl. intraarticuláris injekció]; fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidok nem haladják meg a 10mg/nap prednizont vagy annak ekvivalensét; szteroidok előkészítőként túlérzékenységi reakcióra [pl. számítógépes tomográfia [CT] előkészítés]) vagy más immunmodulátorok (pl. interleukinek, interferonok, thymosinok stb.): 5 felezési időn vagy 2 héten belül (attól függően, melyik a rövidebb).

19. Más primer daganatok anamnézise, kivéve:

    • Alacsony metasztatikus potenciállal rendelkező tumorok, amelyeket excízióval gyógyítottak (pl. bőr bazális sejtes karcinóma).
    • Gyógyult carcinoma in situ.
20. Immunhiányos betegségek anamnézise vagy aktív állapota (beleértve, de nem kizárólagosan HIV [Humán immunhiány vírus; pozitív HIV 1/2 antitest], szisztémás lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegség, reumatoid arthritis, myasthenia gravis, Graves-kór, hypophysitis, multiplex sclerosis, neuromyelitis optica spektrum zavarok, Guillain-Barré szindróma, és krónikus gyulladásos demyelinizáló polyradiculoneuropathia stb.; Kivételek: vitiligo vagy alopeciaval rendelkező résztvevők, hypothyreosis-szel rendelkező résztvevők, akik hormonpótló terápia után stabilizáltak, bármely krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést, és más betegségek, amelyeket a Vizsgálóvezető megítélése szerint klinikailag nem jelentősek).
21. Aktív Hepatitis C vírus fertőzés (Hepatitis C vírus [HCV] antitest pozitív és HCV RNS pozitív).
22. Az anamnézis szerint ismert HBV és hepatitis D vírus (HDV) koinfekcióval rendelkező résztvevők.
23. Szifilisz fertőzés (Szifilisz antigén és antitest pozitív).
24. Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel (fertőzés megelőző gyógyszeres kezelés megengedett; akik HBV fertőzésre szűrés előtt kezdtek el antivirális terápiát, folytatniuk kell a kezelést a vizsgálat során; a szűrés előtt nem antivirális kezelésben részesülő HBsAg-pozitív és/vagy HBcAb-pozitív résztvevőknek legalább 1 héttel a sejttranszfúzió előtt el kell kezdeniük az antivirális terápiát, a tenofovir preferált antivirális szerként).
25. Szívritmuszavar anamnézise (pl. multifokális kamrai extrasystole, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely tünetes vagy kezelést igényel (NCI CTCAE [Nemzeti Rákkutató Intézet Közös Terminológiai Kritériumok Mellékhatásokra] v5.0 3. fokozat); kivéve, ha pacemakerrel kontrollált (megbeszélés szükséges a Vizsgáló Orvossal); tünetes vagy kezelés ellenére nem kontrollált atriális fibrilláció, vagy aszimptomatikus perzisztens kamrai tachycardia.
26. Egyértelmű klinikai bizonyíték demenciára vagy mentális állapot változásra.
27. Szívelégtelenség: szívfunkció III. vagy IV. osztály a New York Heart Association (NYHA) szívfunkció osztályozási szabványai szerint.
28. A résztvevők teljes dózisú hosszú hatású orális vagy parenterális anticoagulánsokat vagy thrombolitikus szereket használnak terápiás (ellentétben a profilaktikus) célból. Rövid hatású direkt orális anticoagulánsok használata terápiás és profilaktikus célból megengedett.
29. A résztvevők bármelyik vérzéssel kapcsolatos állapottal rendelkeznek: Aktív vérzéses események ≥ 3. fokozat (NCI CTCAE v5.0 szerint) az aferézist megelőző 12 hónapon belül, Dokumentált anamnézise gastrointestinalis varixos vérzésnek, vagy klinikailag jelentős anamnézise felső gastrointestinalis vérzésnek.
30. Nyilvánvaló vérzési kockázat vagy hajlam.
31. Terhességben vagy szoptatásban van, vagy tervezi a gyermekvállalást a vizsgálati időszakban.
32. Bármely állapot, terápia vagy laboratóriumi anomália anamnézise vagy jelenlegi bizonyítéka, amely a Vizsgálóvezető megítélése szerint összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, beavatkozhat a résztvevő biztonságába és/vagy vizsgálati megfelelésébe.
33. Nagyobb műtét az aferézist megelőző 2 héten belül, vagy tervezett műtét a vizsgálat során, vagy a vizsgálati kezelés beadását követő legalább 4 héten belül. (Megjegyzés: lokális érzéstelenítés alatt tervezett sebészeti eljárásokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek).
34. Bármely fel nem oldódott toxicitás NCI CTCAE ≥ 2. fokozat korábbi rákküzdő terápiából, kivéve a hajhullást, vitiligót és a laboratóriumi értékeket. Irreverzibilis toxicitással rendelkező résztvevők, akiknél nem várható ésszerűen a kezelés által okozott rosszabbodás, beleértve a 2. fokozatú neuropathiát, bevonhatók a Szponzorral történt konzultáció után.
35. Alkohol- vagy drogbűnözésben részesülő betegek.
36. HLTV fertőzéssel rendelkező résztvevők (HLTV antitest pozitív).