Tutkimus C-CAR031:n arvioimiseksi Glypican-3 (GPC3)+ edenneessä/tokaisessa maksasyöpä (HCC) -taudissa

Osallistumiskriteerit:

1. Osallistuja osallistuu vapaaehtoisesti tutkimukseen, ja henkilö tai hänen laillinen huoltajansa allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).
2. 18–75 vuoden ikäinen ICF:n allekirjoitushetkellä.

3. Kliinisen tutkimuksen osallistujat, joilla on histopatologisella tai sytologisella tutkimuksella vahvistettu edistynyt HCC seuraavin vaatimuksin (sekoitettua HCC-kolangiokarsinoomaa ei sallita):

   • Barcelonan kliinisen maksasyövän (BCLC) vaihe C tai B (ei leikkaus-/paikallishoitojen soveltuva, mukaan lukien ablatiivinen hoito, interventio- ja sädehoito) tai vaihe II–III (ei leikkaus-/paikallishoitojen soveltuva, mukaan lukien ablatiivinen hoito, interventio- ja sädehoito) Kiinan maksasyövän vaiheistuksen (CNLC) mukaan.
   • Child-Pugh-pisteet ≤ 6.
   • Osallistujilla on oltava GPC3-positiivinen kasvain, jonka keskuslaboratorio määrittää analyyttisesti validoitua IHC-testiä käyttäen. Osallistujat, joiden GPC3-status on tuntematon, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
4. Osallistujat, jotka ovat edenneet tai ovat sietämättömiä vähintään kahdelle aiemmalle standardoidun systemaattisen hoidon linjalle ja joilla ei ole muita tehokkaita hoitomuotoja; Systemaattisen hoidon sietämättömyys määritellään: HCC-potilailla systemaattisen hoidon (mukaan lukien mutta ei rajoittuen kohdennettuun hoitoon, immunoterapiaan) aiheuttamat lääkeaineisiin liittyvät haittareaktiot tai sivuvaikutukset, jotka estävät potilaita jatkamasta hoitoa.
5. Vähintään yksi mitattava kohdeleisio (RECIST v1.1:n määrittelemä), jota ei ole aiemmin kohdistettu paikallishoitoihin kuten sädehoitoon (paitsi leisiot, joilla on radiologisesti vahvistettu eteneminen paikallishoidon jälkeen), eikä ole käytetty tutkimuksen esiseulontabiopsioihin (jos on vain yksi kohdeleisio ja siihen on suoritettava kudosbiopsia, perustason kasvainkuvantaminen on suoritettava vähintään 14 päivää biopsian jälkeen).
6. ECOG-toimintakyvyn pistemäärä 0 tai 1.
7. Vähimmäiselinaika ≥12 viikkoa tutkijan harkinnan mukaan.
8. Ekokardiografialla mitattu vasemman kammion poistoaste (LVEF) ≥45 % ja raportoitu ei-heikentyneenä. Mittaus on suoritettava 28 päivän kuluessa ennen afereesia.

9. Laboratoriotestitulokset täyttävät seuraavat tutkimusvaatimukset. Veren perustutkimus

   • *Neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä (ANC) ≥1,0×10^9/l.
   • Lymfosyyttien absoluuttinen lukumäärä ≥0,3×10^9/l.
   • *Trombosyytit ≥75×10^9/l.
   • Hemoglobiini ≥80 g/l. *Ilman verensiirtoa tai verikomponenttisiirtoa 28 päivän kuluessa ennen verinäytteenottoa tai 14 päivän kuluessa ennen afereesia; tai ilman granulosyyttien kasvutekijää (G-CSF) tai muita hematopoieettisia stimulaattoreita tukihoidossa 28 päivän kuluessa ennen verinäytteenottoa tai 21 päivän kuluessa ennen afereesia.

   Veren biokemia

   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤2,5×ULN (normaalin yläraja) ilman Gilbertin oireyhtymää tai ≤3×ULN, jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤5×ULN.
   • Albuminiini ≥2,8 g/dl.
   • *Laskettu kreatiniinin clearance ≥30 ml/min. *Määritetty Cockcroft-Gault-yhtälöllä käyttäen todellista painoa.

   Veren hyytyminen

   • Protrombiiniajan kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) ≤1,6.

10. Osallistujat, joilla on hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai infektiohistoria (jolle on tunnusomaista positiivinen HBsAg [hepatiitti B -pinta-antigeeni] ja/tai havaittavissa oleva HBV-DNA ja/tai HBcAb [hepatiitti B -ydinantigeeni]), ovat kelvollisia osallistumaan vain, jos:

    • Osallistuja on hoidettu virusvastaisella hoidolla laitoksen käytännön mukaisesti varmistaakseen riittävän viruksen vaimentamisen (HBV-DNA alle 2000 IU/ml tai 10 000 kopiota/ml).
    • Osallistujat, joiden HBsAg- ja/tai HBcAb-testi on positiivinen, on aloitettava standardi virusvastainen hoito kronisen hepatiitti B:n ehkäisyn ja hoidon ohjeiden viimeisimmän painoksen mukaan vähintään viikko ennen solun infuusiota, ja tenofoviriä suositellaan ensisijaiseksi virusvastaisiksi lääkkeeksi.
11. Naispuolisilla hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen raskausseerumi- tai virtsatesti; ei-steriloitujen osallistujien (miehet ja naiset) on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään 12 kuukautta tai kunnes CAR-T on alle havaitsemistason (LLD) pisaradigitaalisen polymeraasiketjureaktion (ddPCR) mukaan, kumpi tapahtuu ensin C-CAR031-infusion jälkeen (mukaan lukien osallistujat, jotka ovat saaneet vain lymfodepletoivaa kemoterapiaa).

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu hengenvaarallinen allergia, yliherkkyys tai sietämättömyys CAR-T-tuotteelle tai sen apuaineille, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi (DMSO).
2. Tunnettu allergia lymfodepletoiviin aineisiin, mukaan lukien fludarabiiniin ja/tai syklofosfamidiin.
3. Maksaan liittyvän aivovamman historia viimeisen 6 kuukauden aikana ennen afereesia tai tarve lääkkeille aivovamman estämiseksi tai hallitsemiseksi (esim. laktuloosi, rifaksiimi jne. annosteltu maksaan liittyvän aivovamman vuoksi).
4. Osallistujat, joilla on keskushermoston (CNS) sairauksia kuten epilepsia, vakava aivoverisuonten ahtauma tai jotka ovat saaneet aivoinfarktin tai muita aivoverisuonten tapaturmia 6 kuukauden sisällä, tai muita sairauksia, joilla on selviä neurologisia oireita (mukaan lukien mielenterveyden häiriöt).
5. Hallitsematon tai samanaikainen sydän- tai keuhkosairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, jolla on selviä oireita, ja keskivaikeaan tai vaikeampaan jatkuvaan astmaan, tunnettu historia ei-infektiivisestä keuhkokuumeesta, joka on vaatinut steroidihoidon, tai ne, joilla on akuutti paheneminen tai etenevä ei-infektiivinen keuhkokuume perustasolla, epävakaa rintakipu, vakava rytmihäiriö, vakava ei-iskeemisen kardiomyopatian historia tai sydäninfarkti tai sydänverisuonileikkaus 6 kuukauden sisällä.
6. Elimensiirron historia, mukaan lukien maksa.

7. Aiempi hoito:

   • Millä tahansa CAR-T-hoidolla. TAI
   • Millä tahansa hoidolla, joka kohdistuu GPC3:een.
8. Kasvaimen tilavuus on yli 50 % maksakudoksesta.
9. Pääporttilaskimon syöpäembolus (Vp4, syöpäembolus porttilaskimon päävarressa, verenvirtauksella tai ilman) ennen LDC-kuvantamista.
10. Syvän laskimotromboosin, keuhkoembolian tai minkä tahansa muun merkittävän tromboembolian historia (porttilaskimotromboosi tai pinnallinen laskimotromboosi ei katsota "merkittäviksi") 3 kuukauden sisällä ennen afereesia.
11. Kliinisesti merkittävä askiitti, määriteltynä mikä tahansa askiitti, joka vaatii ei-farmakologista toimenpidettä (esim. parasenteesi) oireiden hallinnan ylläpitämiseksi, 6 kuukauden sisällä ennen afereesia. Osallittujat, jotka ovat saaneet vakaa annosta diureetteja askiitin hoitoon ≥2 kuukautta ennen afereesia, ovat kelvollisia.
12. Hallitsematon pleura- tai perikardiakertymä, joka vaatii toistuvia tyhjennysmenetelmiä (kerran kuukaudessa tai useammin).
13. Syöpään liittyvä selkäydinpuristus, leptomeningeaalinen tauti tai aivometastaasit, paitsi jos ne ovat oireettomia, hoidettuja ja radiologisesti vakaita (määriteltynä 2 aivokuvaa [molemmat hoidon jälkeen], jotka on otettu vähintään 4 viikon välein eikä niissä ole todisteita kallon sisäisestä etenemisestä) ja ratkaistuja tai kliinisesti vakaita; eivät vaadi jatkuvaa kortikosteroidihoidosta annoksella yli 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa vähintään 4 viikkoa ennen afereesia.
14. Sädehoito 6 viikon sisällä ennen afereesia tai paikallinen radioaktiivinen partikkelien istutus 6 kuukauden tai 3 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi).
15. Paikallishoito (kuten: leikkaus, ablatiivihoito, transarteriaalinen kemioembolisaatio [TACE]) 4 viikon sisällä ennen afereesia tai parantumaton haava.
16. Inaktivoitu tai elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen afereesia.
17. Verensiirrot 14 päivän sisällä ja/tai kasvutekijätuki 21 päivän sisällä ennen afereesia.

18. Systemaattinen hoito, joka ei täytä vähimmäisvaatimusta peseytymiselle ennen afereesia:

    • Immuunipistoksen estäjä: 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä (kumpi on lyhyempi).
    • Kemoterapia, pienimolekyylinen kohdennettu hoito: 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä (kumpi on lyhyempi).
    • Kokeellinen syöpälääke tai muu syöpää vastaan systemaattinen hoito, mukaan lukien kiinalainen yrttilääkitys, kiinalainen patenttilääke: 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä (kumpi on lyhyempi).
    • Systemaattinen annostelu steroideja (pois lukien: nenäsuihke, inhalaatio, paikallinen steroidi tai paikalliset steroidipistokset [esim. nivelensisäinen pistos]; systemaattiset kortikosteroidit fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastinetta; steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin [esim. tietokonetomografia (CT) -kuvantamisen esilääkitys]) tai muita immunomodulaattoreita (esim. interleukiinit, interferonit, tymosiinit jne.): 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä (kumpi on lyhyempi).

19. Historia muusta primaarisesta syövästä, poikkeuksin:

    • Alhaisen metastaattisen potentiaalin kasvaimet, jotka on parannettu poistolla (kuten: ihon basalisolukarsinooma).
    • Parannettu karsinooma in situ.
20. Historia tai aktiivinen immunopuutos sairaus (mukaan lukien mutta ei rajoittuen HIV [Ihmisen immunikatovirustartunta; positiivinen HIV 1/2 -antigeeni], systeeminen lupus erythematosus, tulehduksellinen suolistosairaus, reumaattinen nivelrikko, myastenia gravis, Gravesin tauti, hypofyysitulehdus, multippeliskleroosi, neuromyelitis optica -spektrin häiriöt, Guillain-Barrén oireyhtymä ja krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyradikuloneuropatia jne.; Seuraavat ovat poikkeuksia: osallistujat, joilla on vitiligoa tai alopesiaa, osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat vakaantuneet hormonikorvaushoidon jälkeen, mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systemaattista hoitoa, ja muut sairaudet, joita tutkija pitää kliinisesti merkityksettöminä).
21. Aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (hepatiitti C -virus (HCV) -antigeeni positiivinen ja HCV-RNA positiivinen).
22. Potilashistorian mukaan osallistujat, joilla tiedetään olevan HBV:n ja hepatiitti D -viruksen (HDV) yhteistartunta.
23. Syfilistartunta (syfilis-antigeeni ja -antigeeni positiivinen).
24. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa (infektioiden ehkäisevä lääkehoito on sallittu; ne, jotka aloittivat HBV-infektion virusvastaisen hoidon seulontaa ennen, on jatkettava hoitoa koko tutkimuksen ajan; seulontaa ennen HBV-positiivisille ja/tai HBcAb-positiivisille osallistujille, jotka eivät ole virusvastaisella hoidolla, on aloitettava virusvastainen hoito vähintään viikko ennen solun infuusiota, ja tenofoviriä suositellaan ensisijaiseksi virusvastaisiksi lääkkeeksi).
25. Rytmihäiriön historia (kuten monikeskeiset ennenaikaiset kammokontraktorit, bigemini, trigemini, kammiotakykardia), joka on oireellinen tai vaatii hoitoa (NCI CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events] v5.0 aste 3); paitsi jos se on hallittu sydämentahdistimella (keskustelu tutkimuslääkärin kanssa vaaditaan); oireellinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta tai oireeton jatkuva kammiotakykardia.
26. Selvä kliininen todiste dementiaa tai mielentilan muutoksista.
27. Sydämen vajaatoiminta: sydämen toiminta luokka III tai IV New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) sydämen toimintaluokitusstandardien mukaan.
28. Osallistujat käyttävät täyden annoksen pitkävaikutteisia suun kautta tai parenteraalisesti annettavia antikoagulantteja tai trombolyyttisiä aineita terapeuttiseen (toisin kuin ehkäisevään) tarkoitukseen. Lyhytvaikutteisten suoraan suun kautta annettavien antikoagulanttien käyttö terapeuttiseen ja ehkäisevään tarkoitukseen on sallittua.
29. Osallistujat, joilla on jotain seuraavista verenvuotoon liittyvistä tiloista: Aktiiviset verenvuototapahtumat ≥ aste 3 (NCI CTCAE v5.0 mukaan) 12 kuukauden sisällä ennen afereesia, dokumentoitu historia suoliston varikositeisesta verenvuodosta tai kliinisesti merkittävä historia yläruoansulatuskanavan verenvuodosta.
30. Selvä verenvuotoriski tai taipumus.
31. Raskaus tai imetysjakso tai suunnitelma tulla raskaaksi tutkimusjakson aikana.
32. Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaaliudesta, joka tutkijan harkinnan mukaan saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan turvallisuutta ja/tai tutkimusnoudattamista.
33. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen afereesia tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana tai vähintään 4 viikon sisällä tutkimushoidon antamisen jälkeen. (Huomio: osallistujat, joille on suunniteltu leikkausmenettely paikallispuudutuksessa, voivat osallistua).
34. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE ≥ aste 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta alopesiaa, vitilogoa ja laboratorioarvoja. Osallistujat, joilla on peruuttamaton myrkyllisyys, jota ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimusväliintulohoidolla, mukaan lukien asteen 2 neuropatia, voidaan ottaa mukaan sponsorin kanssa käytyjen neuvottelujen jälkeen.
35. Potilaat, joilla on alkoholi- tai huumeiden väärinkäyttö.
36. Osallistujat, joilla on HLTV-tartunta (HLTV-antigeeni positiivinen).