Une étude visant à évaluer le C-CAR031 dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé/récurrent Glypican-3 (GPC3)+

Critères d'inclusion :

1. Le participant participe volontairement à l'étude, et l'individu ou son tuteur légal signe le formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Âgé de 18 à 75 ans au moment de la signature du FCE.

3. Participants à l'essai clinique avec un CHC avancé confirmé par examen histopathologique ou cytologique avec les exigences suivantes (aucun CHC-cholangiocarcinome mixte autorisé) :

   • Stade C ou B du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (non accessible à la chirurgie/traitement local, incluant la thérapie ablative, interventionnelle et la radiothérapie) ou stade II-III (non accessible à la chirurgie/traitement local, incluant la thérapie ablative, interventionnelle et radiothérapie) selon la stadification chinoise du cancer du foie (CNLC).
   • Score de Child-Pugh ≤ 6.
   • Les participants doivent avoir une tumeur GPC3-positive déterminée par un laboratoire central utilisant un test IHC analytiquement validé. Les participants dont le statut GPC3 est inconnu ne sont pas éligibles pour cette étude.
4. Participants ayant progressé ou intolérants à au moins deux lignes antérieures de thérapie systémique standardisée, et manquant d'autres traitements efficaces ; l'intolérance à la thérapie systémique est définie comme : des réactions indésirables ou effets secondaires liés au médicament causés par la thérapie systémique (incluant mais non limité à la thérapie ciblée, l'immunothérapie) chez les patients atteints de CHC qui empêchent les patients de poursuivre le traitement.
5. Au moins une lésion cible mesurable (telle que définie par RECIST v1.1) qui n'a pas subi de thérapies locales antérieures telles que la radiothérapie (excluant les lésions avec progression radiologiquement confirmée après thérapie locale), et n'a pas été utilisée pour des biopsies de pré-sélection de recherche (si une seule lésion cible existe et doit subir une biopsie tissulaire, l'imagerie tumorale de base doit être réalisée au moins 14 jours après la biopsie).
6. Score de performance ECOG de 0 ou 1.
7. Espérance de vie minimale ≥ 12 semaines, selon la discrétion de l'investigateur.
8. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) mesurée par échocardiographie ≥ 45 % et rapportée comme non altérée. La mesure doit être effectuée dans les 28 jours précédant l'aphérèse.

9. Les résultats des tests de laboratoire répondent aux exigences d'étude suivantes. Examen de routine du sang

   • *Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 10^9/L.
   • Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,3 × 10^9/L.
   • *Numération plaquettaire ≥ 75 × 10^9/L.
   • Hémoglobine ≥ 80 g/L. * Sans transfusion ou transfusion de composants sanguins reçue dans les 28 jours précédant le prélèvement sanguin ou dans les 14 jours précédant l'aphérèse ; ou, sans administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou autres stimulateurs hématopoïétiques comme traitement de soutien dans les 28 jours précédant le prélèvement sanguin ou dans les 21 jours précédant l'aphérèse.

   Biochimie sanguine

   • Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 × LSN (limite supérieure de la normale) en l'absence de syndrome de Gilbert, ou ≤ 3 × LSN si le patient a le syndrome de Gilbert.
   • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 5 × LSN.
   • Albumine ≥ 2,8 g/dL.
   • *Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min. * Déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault en utilisant le poids corporel réel.

   Coagulation

   • Rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT-INR) ≤ 1,6.

10. Les participants avec une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou des antécédents d'infection (caractérisés par HBsAg positif, [antigène de surface de l'hépatite B], et/ou ADN du VHB détectable, et/ou HbcAb [anticorps de l'hépatite B core]) sont éligibles à l'inclusion seulement si :

    • Le participant est traité avec une thérapie antivirale, selon la pratique institutionnelle, pour assurer une suppression virale adéquate (ADN du VHB inférieur à 2 000 UI/mL ou 10 000 copies/mL).
    • Les participants testés positifs pour HBsAg et/ou HBcAb doivent initier une thérapie antivirale standard selon la dernière édition des Lignes directrices pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique au moins 1 semaine avant l'infusion cellulaire, avec le ténofovir recommandé comme agent antiviral préféré.
11. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans le sérum ou l'urine ; les participants non stérilisés (hommes et femmes) acceptent de prendre des mesures contraceptives efficaces pendant au moins 12 mois ou jusqu'à ce que le CAR-T soit inférieur à la limite de détection (LLD) par réaction en chaîne par polymérase digitale en gouttelettes (ddPCR), selon la première éventualité après l'infusion de C-CAR031 (incluant les participants ayant seulement reçu une chimiothérapie de lymphodéplétion).

Critères d'exclusion :

1. Allergies, hypersensibilités ou intolérances potentiellement mortelles connues au produit CAR-T ou à ses excipients, incluant le diméthylsulfoxyde (DMSO).
2. Allergies connues aux agents de lymphodéplétion, incluant la fludarabine et/ou le cyclophosphamide.
3. Antécédents d'encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédant l'aphérèse ou nécessité de médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie (ex., lactulose, rifaximine, etc. administrés pour l'encéphalopathie hépatique).
4. Participants avec des maladies du système nerveux central (SNC) telles que l'épilepsie, une sténose cérébrovasculaire sévère, ou ceux ayant subi un infarctus cérébral ou d'autres accidents cérébrovasculaires dans les 6 mois, ou d'autres maladies avec des symptômes neurologiques évidents (incluant les maladies mentales).
5. Maladies cardiaques ou pulmonaires non contrôlées ou intercurrentes, incluant mais non limitées à, une maladie pulmonaire obstructive chronique avec symptômes évidents, et un asthme persistant modéré ou supérieur, avec des antécédents connus de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par stéroïdes, ou ceux présentant une exacerbation aiguë ou une pneumonie non infectieuse progressive au départ, une angine instable, une arythmie sévère, des antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère ou un infarctus du myocarde ou un traitement de chirurgie cardiaque vasculaire survenu dans les 6 mois.
6. Antécédents de transplantation d'organe incluant le foie.

7. Traitement antérieur avec :

   • Toute thérapie CAR-T. OU
   • Toute thérapie ciblant le GPC3.
8. Le volume tumoral est supérieur à 50 % du tissu hépatique.
9. Embolie cancéreuse de la veine porte principale (Vp4, embolie cancéreuse dans le tronc principal de la veine porte, avec ou sans flux sanguin) sur l'imagerie pré-LDC.
10. Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire, ou toute autre thromboembolie significative (les thromboses de port veineux ou de cathéter ou les thromboses veineuses superficielles ne sont pas considérées comme "significatives") pendant les 3 mois précédant l'aphérèse.
11. Ascite cliniquement significative, définie comme toute ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (ex., paracentèse) pour maintenir le contrôle symptomatique, dans les 6 mois précédant l'aphérèse. Les participants sous doses stables de diurétiques pour ascite depuis ≥ 2 mois avant l'aphérèse sont éligibles.
12. Épanchement pleural ou péricardique non contrôlé nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
13. Compression médullaire liée au cancer, maladie leptoméningée, ou métastases cérébrales sauf si asymptomatiques, traitées et stables radiologiquement (définies comme 2 images cérébrales, [toutes deux après traitement], doivent être obtenues à au moins 4 semaines d'intervalle et montrer aucune preuve de progression intracrânienne) et résolues ou stables cliniquement ; ne nécessitant pas de corticostéroïdes continus à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 4 semaines avant l'aphérèse.
14. Reçu une radiothérapie dans les 6 semaines précédant l'aphérèse, ou reçu une implantation de particules radioactives locales dans les 6 mois ou 3 demi-vies (selon la plus longue période).
15. Reçu un traitement local (tel que : chirurgie, ablation, chimioembolisation transartérielle [TACE]) dans les 4 semaines précédant l'aphérèse, ou existence d'une plaie non cicatrisée.
16. Reçu un vaccin inactivé ou atténué vivant dans les 4 semaines précédant l'aphérèse.
17. Transfusions sanguines dans les 14 jours et/ou soutien par facteur de croissance dans les 21 jours précédant l'aphérèse.

18. Reçu un traitement systémique et n'a pas respecté l'exigence minimale de période de lavage avant l'aphérèse :

    • Inhibiteur de point de contrôle immunitaire : dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la plus courte période).
    • Chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules : dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la plus courte période).
    • Médicaments anticancéreux expérimentaux ou autre traitement systémique anticancéreux incluant la médecine chinoise à base de plantes, les médicaments brevetés chinois : dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la plus courte période).
    • Administration systémique de stéroïdes (excluant : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes [ex., injection intra-articulaire] ; corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; stéroïdes comme prémédication pour réaction d'hypersensibilité [ex., prémédication pour scanner [CT]]) ou autres immunomodulateurs (ex. interleukines, interférons, thymosines, etc.) : dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la plus courte période).

19. A des antécédents d'autres cancers primaires, à l'exception de :

    • Tumeurs à faible potentiel métastatique qui ont été guéries par excision (ex. : carcinome basocellulaire de la peau).
    • Carcinome in situ guéri.
20. Antécédents ou avec des maladies d'immunodéficience actives (incluant mais non limitées au VIH [virus de l'immunodéficience humaine ; anticorps VIH 1/2 positifs], lupus érythémateux systémique, maladie inflammatoire de l'intestin, polyarthrite rhumatoïde, myasthénie grave, maladie de Graves, inflammation hypophysaire, sclérose en plaques, troubles du spectre de la neuromyélite optique, syndrome de Guillain-Barré, et polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique, etc. ; Les exceptions suivantes : participants avec vitiligo ou alopécie, participants avec hypothyroïdie stabilisée après traitement hormonal substitutif, toute maladie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, et autres maladies jugées non cliniquement significatives selon la discrétion de l'investigateur).
21. Infection active par le virus de l'hépatite C (anticorps du virus de l'hépatite C [VHC] positif et ARN du VHC positif).
22. Selon les antécédents médicaux, les participants connus pour avoir une co-infection avec le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD).
23. Infection par la syphilis (antigène et anticorps de la syphilis positifs).
24. Infection active nécessitant un traitement systémique (l'administration prophylactique de médicaments anti-infectieux est permise ; ceux qui ont initié une thérapie antivirale pour l'infection par le VHB avant le dépistage doivent poursuivre le traitement tout au long de l'étude ; pour les participants HBsAg-positifs et/ou HBcAb-positifs non sous antiviraux avant le dépistage, une thérapie antivirale doit être initiée au moins 1 semaine avant l'infusion cellulaire, avec le ténofovir préféré comme agent antiviral).
25. Antécédents d'arythmie cardiaque (tels que contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), qui sont symptomatiques ou nécessitent un traitement (NCI CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events] v5.0 Grade 3) ; sauf si contrôlés par stimulateur cardiaque (discussion avec le médecin de l'étude requise) ; fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
26. Preuve clinique claire de démence ou changements de l'état mental.
27. Insuffisance cardiaque : fonction cardiaque de classe III ou IV selon les normes de classification de la fonction cardiaque de la New York Heart Association (NYHA).
28. Les participants utilisent des anticoagulants oraux ou parentéraux à action prolongée à pleine dose ou des agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques). L'utilisation d'anticoagulants oraux directs à action courte à des fins thérapeutiques et prophylactiques est permise.
29. Participants avec l'une des conditions suivantes liées à l'hémorragie : Événements de saignement actifs ≥ Grade 3 (selon NCI CTCAE v5.0) dans les 12 mois précédant l'aphérèse, Antécédents documentés de saignement variqueux gastro-intestinal, ou antécédents cliniquement significatifs d'hémorragie gastro-intestinale supérieure.
30. Risque ou tendance évidente de saignement.
31. Être en période de grossesse ou d'allaitement, ou avoir un projet de conception pendant la période d'étude.
32. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, selon la discrétion de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la sécurité du participant et/ou la conformité à l'étude.
33. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'aphérèse, ou chirurgie planifiée pendant l'étude, ou dans un minimum de 4 semaines après l'administration du traitement de l'étude. (Note : les participants avec des procédures chirurgicales planifiées sous anesthésie locale peuvent participer).
34. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE ≥ Grade 2 provenant d'une thérapie anticancéreuse antérieure à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire. Les participants avec une toxicité irréversible non raisonnablement attendue pour s'aggraver avec le traitement par l'intervention de l'étude incluant une neuropathie de Grade 2 peuvent être inclus après consultation avec le promoteur.
35. Patients avec abus d'alcool ou de drogues.
36. Participants avec infection par HLTV (anticorps HLTV positif).