Een onderzoek naar de evaluatie van C-CAR031 bij Glypican-3 (GPC3)+ gevorderd/recidiverend hepatocellulair carcinoom (HCC)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer neemt vrijwillig deel aan de studie en de individuele deelnemer of diens wettelijke vertegenwoordiger ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier (GTF).
2. 18 tot 75 jaar oud op het moment van ondertekening van het GTF.

3. Klinische proefdeelnemers met gevorderd HCC bevestigd door histopathologisch of cytologisch onderzoek met de volgende vereisten (geen gemengd HCC-cholangiocarcinoom toegestaan):

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C of B (niet geschikt voor chirurgie/lokale behandeling, inclusief ablatieve therapie, interventionele en radiotherapie) of stadium II-III (niet geschikt voor chirurgie/lokale behandeling, inclusief ablatieve therapie, interventionele en radiotherapie) volgens China leverkankerstadiëring (CNLC).
   • Child-Pugh-score ≤ 6.
   • Deelnemers moeten een GPC3-positieve tumor hebben zoals bepaald door een centraal laboratorium met behulp van een analytisch gevalideerde IHC-test. Deelnemers met onbekende GPC3-status komen niet in aanmerking voor deze studie.
4. Deelnemers die zijn uitgevallen of intolerant zijn voor ten minste twee eerdere lijnen van gestandaardiseerde systemische therapie en een gebrek hebben aan andere effectieve behandelingen; Intolerantie voor systemische therapie wordt gedefinieerd als: geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen of neveneffecten veroorzaakt door systemische therapie (inclusief maar niet beperkt tot doelgerichte therapie, immunotherapie) bij patiënten met HCC die voorkomen dat patiënten de behandeling kunnen voortzetten.
5. Ten minste één meetbare doellaesie (zoals gedefinieerd door RECIST v1.1) die niet eerder lokale therapieën heeft ondergaan zoals radiotherapie (exclusief laesies met radiologisch bevestigde progressie na lokale therapie), en niet is gebruikt voor onderzoeksvoorselectiebiopten (als slechts één doellaesie bestaat en weefselbiopsie moet ondergaan, moet baseline tumorbeeldvorming ten minste 14 dagen na de biopsie worden uitgevoerd).
6. ECOG prestatiestatus score van 0 of 1.
7. Minimale levensverwachting ≥12 weken, naar goeddunken van de onderzoeker.
8. De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gemeten door echocardiografie ≥45% en gerapporteerd als niet-aangetast. Meting moet binnen 28 dagen vóór aferese zijn uitgevoerd.

9. De laboratoriumtestresultaten voldoen aan de volgende studievereisten. Bloedbeeldonderzoek

   • *Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Absoluut lymfocytenaantal ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Bloedplaatjesaantal ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobine ≥ 80g/L. * Zonder transfusie of bloedcomponententransfusie ontvangen binnen 28 dagen vóór bloedafname of binnen 14 dagen vóór aferese; of, zonder granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) of andere hematopoëtische stimulatoren toegediend als ondersteunende behandeling binnen 28 dagen vóór bloedafname of binnen 21 dagen vóór aferese.

   Bloedbiochemie

   • Serum totaal bilirubine ≤ 2,5×ULN (bovengrens normaal) bij afwezigheid van het syndroom van Gilbert, of ≤ 3×ULN als de patiënt het syndroom van Gilbert heeft.
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumine ≥ 2,8 g/dL.
   • *Berekende creatinineklaring ≥30ml/min. ° Zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking met gebruik van werkelijke lichaamsgewicht.

   Stolling

   • Prothrombinetijd International genormaliseerde ratio (PT-INR) ≤1,6.

10. Deelnemers met Hepatitis B-virus (HBV) infectie of voorgeschiedenis van infectie (zoals gekenmerkt door positieve HBsAg, [hepatitis B-oppervlakteantigeen], en/of detecteerbaar HBV-DNA, en/of HbcAb [hepatitis B-kernantilichaam]) komen alleen in aanmerking voor inclusie als:

    • De deelnemer wordt behandeld met antivirale therapie, volgens institutionele praktijk, om adequate virale onderdrukking te garanderen (HBV-DNA minder dan 2.000 IU/mL of 10.000 kopieën/mL).
    • Deelnemers die positief testen voor HBsAg en/of HBcAb moeten ten minste 1 week vóór celinfusie standaard antivirale therapie starten volgens de meest recente editie van de Richtlijnen voor de Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B, met tenofovir aanbevolen als voorkeurs antiviraal middel.
11. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten negatief testen op zwangerschap in serum of urine; niet-gesteriliseerde deelnemers (mannen en vrouwen) stemmen in met het nemen van effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende ten minste 12 maanden of CAR-T onder de ondergrens van detectie (LLD) door droplet digital polymerase chain reaction (ddPCR), afhankelijk van wat het eerst optreedt, na C-CAR031-infusie (inclusief deelnemers die alleen lymfodepletiechemotherapie hebben ontvangen).

Exclusiecriteria:

1. Bekende levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor het CAR-T-product of de hulpstoffen, inclusief dimethylsulfoxide (DMSO).
2. Bekende allergieën voor lymfodepletiemiddelen, inclusief fludarabine en/of cyclofosfamide.
3. Voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie binnen 6 maanden vóór aferese of behoefte aan medicatie om encefalopathie te voorkomen of te beheersen (bijv. lactulose, rifaximine, etc. toegediend voor hepatische encefalopathie).
4. Deelnemers met centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen zoals epilepsie, ernstige cerebrale vasculaire stenose, of degenen die een herseninfarct of andere cerebrale vasculaire accidenten hebben gehad binnen 6 maanden, of andere ziekten met duidelijke neurologische symptomen (inclusief psychische ziekten).
5. Ongereguleerde of intercurrente cardiale of pulmonale ziekten, inclusief maar niet beperkt tot, chronische obstructieve longziekte met duidelijke symptomen, en matige of ernstige persistente astma, met een bekende voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die steroïdenbehandeling vereiste, of degenen die acute exacerbatie of progressieve niet-infectieuze pneumonie presenteren bij baseline, instabiele angina, ernstige aritmie, ernstige niet-ischemische cardiomyopathie voorgeschiedenis of myocardinfarct of cardiale vasculaire chirurgische behandeling opgetreden binnen 6 maanden.
6. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie inclusief lever.

7. Eerdere behandeling met:

   • Elke CAR-T-therapie. OF
   • Elke therapie die gericht is op GPC3.
8. Het tumorgewicht is groter dan 50% van het leverweefsel.
9. Hoofdportaadercarcinoomembolus (Vp4, carcinoomembolus in de hoofdstam van de poortader, met of zonder bloedstroom) op pre-LDC-beeldvorming.
10. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie, of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden vóór aferese.
11. Klinisch betekenisvolle ascites, gedefinieerd als ascites die niet-farmacologische interventie vereist (bijv. paracentese) om symptomatische controle te behouden, binnen 6 maanden vóór aferese. Deelnemers op stabiele doses diuretica voor ascites voor ≥ 2 maanden vóór aferese komen in aanmerking.
12. Ongereguleerde pleurale effusie of pericardiale effusie die terugkerende drainageprocedures vereist (eens per maand of vaker).
13. Kanker-gerelateerde ruggengraatcompressie, leptomeningeale ziekte, of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld en radiologisch stabiel (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, [beide na behandeling], moeten beide ten minste 4 weken uit elkaar worden verkregen en geen bewijs van intracraniële progressie tonen) en opgelost of klinisch stabiel; geen continue corticosteroïden vereist in een dosis boven 10 mg/dag prednison of equivalent gedurende ten minste 4 weken vóór aferese.
14. Radiotherapie ontvangen binnen 6 weken vóór aferese, of lokale radioactieve deeltjesimplantatie ontvangen binnen 6 maanden of 3 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is).
15. Lokale behandeling ontvangen (zoals: chirurgie, ablatie, transarteriële-chemo-embolisatie [TACE]) binnen 4 weken vóór aferese, of aanwezigheid van niet-genezen wond.
16. Geïnactiveerd of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór aferese.
17. Bloedtransfusies binnen 14 dagen en/of groeifactorsupport binnen 21 dagen vóór aferese.

18. Systemische behandeling ontvangen en niet voldaan aan de minimale washoutvereiste vóór aferese:

    • Immune checkpointremmer: binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van wat korter is).
    • Chemotherapie, kleine molecuul doelgerichte therapie: binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van wat korter is).
    • Experimentele antikankergeneesmiddelen of andere antikanker systemische behandeling inclusief Chinese kruidengeneeskunde, Chinees patentgeneesmiddel: binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van wat korter is).
    • Systemische dosering van steroïd(en) (exclusief: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïdeninjecties [bijv. intra-articulaire injectie]; systemische corticosteroïden in fysiologische doses niet meer dan 10mg/dag prednison of equivalent; steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreactie [bijv. computertomografie [CT] scan premedicatie]) of andere immunomodulatoren (bijv. Interleukines, interferonen, thymosines, etc.): binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van wat korter is).

19. Heeft een voorgeschiedenis van andere primaire kankers, met uitzonderingen van:

    • Tumoren met lage metastatische potentie die genezen zijn door excisie (zoals: basaalcelcarcinoom van de huid).
    • Genezen carcinoma in situ.
20. Voorgeschiedenis van of met actieve immuundeficiëntieziekten (inclusief maar niet beperkt tot HIV [Humaan immunodeficiëntievirus; positieve HIV 1/2 antilichamen], systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, reumatoïde artritis, myasthenia gravis, ziekte van Graves, hypofysitis, multiple sclerose, neuromyelitis optica spectrum stoornissen, syndroom van Guillain-Barré, en chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, etc.; De volgende zijn uitzonderingen: deelnemers met vitiligo of alopecia, deelnemers met hypothyreoïdie die gestabiliseerd zijn na hormoonvervangende therapie, elke chronische huidziekte die geen systemische behandeling vereist, en andere ziekten die naar goeddunken van de onderzoeker niet klinisch significant worden geacht).
21. Actieve Hepatitis C-virusinfectie (Hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief en HCV RNA positief).
22. Volgens de medische voorgeschiedenis, de deelnemers waarvan bekend is dat ze co-infectie hebben met HBV en hepatitis D-virus (HDV).
23. Syfilisinfectie (Syfilis antigeen en antilichaam positief).
24. Actieve infectie vereist systemische behandeling (profylactische toediening van anti-infectiemedicatie is toegestaan; degenen die antivirale therapie voor HBV-infectie zijn gestart vóór screening moeten behandeling voortzetten gedurende de studie; voor HBsAg-positieve en/of HBcAb-positieve deelnemers niet op antivirale middelen vóór screening, moet antivirale therapie ten minste 1 week vóór celinfusie worden gestart, met tenofovir als voorkeurs antiviraal middel).
25. Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (zoals multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminus, trigeminus, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 Graad 3); tenzij gecontroleerd door pacemaker (overleg met de studiearts vereist); symptomatische of ongereguleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
26. Duidelijk klinisch bewijs van dementie of veranderingen in mentale toestand.
27. Hartfalen: hartfunctie van Klasse III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA) hartfunctieclassificatiestandaarden.
28. Deelnemers gebruiken volledige dosis langwerkende orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutisch (in tegenstelling tot profylactisch) doel. Gebruik van kortwerkende directe orale anticoagulantia voor therapeutische en profylactische doeleinden is toegestaan.
29. Deelnemers met een van de volgende bloeding-gerelateerde aandoeningen: Actieve bloedingsevenementen ≥ Graad 3 (volgens NCI CTCAE v5.0) binnen 12 maanden vóór aferese, Gedocumenteerde voorgeschiedenis van gastro-intestinale variceale bloeding, of klinisch significante voorgeschiedenis van bovenste gastro-intestinale bloeding.
30. Duidelijk risico of neiging tot bloeding.
31. In zwangerschap of lactatieperiode, of plan om zwanger te worden tijdens de studieperiode.
32. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van elke aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar goeddunken van de onderzoeker, de resultaten van de studie kan verwarren, de veiligheid van de deelnemer en/of studiecompliance kan verstoren.
33. Grote chirurgie binnen 2 weken vóór aferese, of heeft geplande chirurgie tijdens de studie, of binnen een minimum van 4 weken na toediening van studiebehandeling. (Opmerking: deelnemers met geplande chirurgische procedures die onder lokale anesthesie worden uitgevoerd, kunnen deelnemen).
34. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE ≥ Graad 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden. Deelnemers met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs verwacht wordt verergerd te worden door behandeling met studie-interventie inclusief Graad 2 neuropathie kunnen mogelijk worden geïncludeerd na overleg met de sponsor.
35. Patiënten met alcohol- of drugsmisbruik.
36. Deelnemers met HLTV-infectie (HLTV antilichaam positief).