Eine Studie zur Bewertung von C-CAR031 bei Glypican-3 (GPC3)+ fortgeschrittenem/rezidivierendem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer nimmt freiwillig an der Studie teil, und die Person oder ihr gesetzlicher Vormund unterzeichnet die Einwilligungserklärung nach Aufklärung (Einwilligungserklärung).
2. 18–75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

3. Klinische Studien-Teilnehmer mit fortgeschrittenem HCC, bestätigt durch histopathologische oder zytologische Untersuchung, mit folgenden Anforderungen (kein gemischtes HCC-Cholangiokarzinom erlaubt):

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C oder B (nicht für eine Operation/lokale Behandlung geeignet, einschließlich ablative Therapie, interventionelle und Strahlentherapie) oder Stadium II–III (nicht für eine Operation/lokale Behandlung geeignet, einschließlich ablative Therapie, interventionelle und Strahlentherapie) gemäß China Leberkrebs-Stadieneinteilung (CNLC).
   • Child-Pugh-Score ≤ 6.
   • Teilnehmer müssen einen GPC3-positiven Tumor haben, bestimmt durch ein zentrales Labor unter Verwendung eines analytisch validierten IHC-Assays. Teilnehmer mit unbekanntem GPC3-Status sind für diese Studie nicht geeignet.
4. Teilnehmer, die unter mindestens zwei vorherigen Linien einer standardisierten systemischen Therapie ein Fortschreiten oder Unverträglichkeit gezeigt haben und denen andere wirksame Behandlungen fehlen; Unverträglichkeit der systemischen Therapie ist definiert als: arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktionen oder Nebenwirkungen durch systemische Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) bei Patienten mit HCC, die eine Fortsetzung der Behandlung verhindern.
5. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion (definiert nach RECIST v1.1), die keine vorherigen lokalen Therapien wie Strahlentherapie erhalten hat (ausgenommen Läsionen mit radiologisch bestätigtem Fortschreiten nach lokaler Therapie) und nicht für prä-screening Biopsien in der Forschung verwendet wurde (wenn nur eine Ziel-Läsion existiert und eine Gewebebiopsie durchgeführt werden muss, muss die Baseline-Tumor-Bildgebung mindestens 14 Tage nach der Biopsie erfolgen).
6. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1.
7. Minimale Lebenserwartung ≥12 Wochen, nach Ermessen des Prüfarztes.
8. Die durch Echokardiographie gemessene linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45% und als nicht beeinträchtigt berichtet. Messung muss innerhalb von 28 Tagen vor der Apherese erfolgen.

9. Die Laborergebnisse erfüllen die folgenden Studienanforderungen. Blutbild

   • *Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Thrombozytenzahl ≥ 75×10^9/L.
   • Hämoglobin ≥ 80g/L. * Ohne Transfusion oder Blutkomponententransfusion innerhalb von 28 Tagen vor der Blutentnahme oder innerhalb von 14 Tagen vor der Apherese; oder, ohne Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder anderen hämatopoetischen Stimulatoren als unterstützende Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der Blutentnahme oder innerhalb von 21 Tagen vor der Apherese.

   Blutbiochemie

   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,5×ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs) in Abwesenheit eines Gilbert-Syndroms, oder ≤ 3×ULN, wenn der Patient ein Gilbert-Syndrom hat.
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • *Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30ml/min. *Bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts.

   Gerinnung

   • Prothrombinzeit International normalized ratio (PT-INR) ≤1,6.

10. Teilnehmer mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder Infektionsanamnese (gekennzeichnet durch positives HBsAg [Hepatitis-B-Oberflächenantigen] und/oder nachweisbares HBV-DNA, und/oder HbcAb [Hepatitis-B-Core-Antikörper]) sind nur dann für die Einschließung geeignet, wenn:

    • Der Teilnehmer mit antiviraler Therapie behandelt wird, gemäß institutioneller Praxis, um eine ausreichende Virusunterdrückung sicherzustellen (HBV-DNA weniger als 2.000 IU/mL oder 10.000 Kopien/mL).
    • Teilnehmer, die positiv auf HBsAg und/oder HBcAb getestet werden, müssen mindestens 1 Woche vor der Zellinfusion eine Standard-Antiviraltherapie gemäß der aktuellsten Ausgabe der Leitlinien zur Prävention und Behandlung der chronischen Hepatitis B beginnen, wobei Tenofovir als bevorzugtes antivirales Mittel empfohlen wird.
11. Teilnehmerinnen mit Kinderwunsch müssen einen negativen Schwangerschaftstest in Serum oder Urin aufweisen; nicht sterilisierte Teilnehmer (Männer und Frauen) erklären sich bereit, für mindestens 12 Monate oder bis CAR-T unterhalb der Nachweisgrenze (LLD) durch Droplet Digital Polymerase Chain Reaction (ddPCR) – je nachdem, was zuerst eintritt – nach C-CAR031-Infusion (einschließlich Teilnehmer, die nur lymphodepletierende Chemotherapie erhalten haben) wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem CAR-T-Produkt oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO).
2. Bekannte Allergien gegen lymphodepletierende Mittel, einschließlich Fludarabin und/oder Cyclophosphamid.
3. Anamnese von hepatischer Enzephalopathie innerhalb der letzten 6 Monate vor der Apherese oder Bedarf an Medikamenten zur Prävention oder Kontrolle der Enzephalopathie (z.B. Lactulose, Rifaximin usw., verabreicht zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie).
4. Teilnehmer mit Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie Epilepsie, schwerer zerebraler Gefäßstenose oder solche, die innerhalb von 6 Monaten einen zerebralen Infarkt oder andere zerebrovaskuläre Ereignisse hatten, oder andere Erkrankungen mit offensichtlichen neurologischen Symptomen (einschließlich psychischer Erkrankungen).
5. Unkontrollierte oder interkurrente Herz- oder Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit deutlichen Symptomen und mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma, mit bekannter Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder solche, die bei Baseline eine akute Exazerbation oder fortschreitende nicht-infektiöse Pneumonie aufweisen, instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmie, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Anamnese oder Myokardinfarkt oder kardiale Gefäßchirurgie innerhalb von 6 Monaten.
6. Anamnese von Organtransplantation einschließlich Leber.

7. Vorherige Behandlung mit:

   • Jeglicher CAR-T-Therapie. ODER
   • Jeglicher Therapie, die auf GPC3 abzielt.
8. Das Tumorvolumen ist größer als 50 % des Lebergewebes.
9. Haupt-Pfortader-Krebsembolus (Vp4, Krebsembolus im Hauptstamm der Pfortader, mit oder ohne Blutfluss) in der Bildgebung vor LDC.
10. Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder jeglicher anderer signifikanter Thromboembolie (Venöser Port- oder Katheter-Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als "signifikant") während der 3 Monate vor der Apherese.
11. Klinisch bedeutsamer Aszites, definiert als jeglicher Aszites, der nicht-pharmakologische Interventionen (z.B. Parazentese) zur Aufrechterhaltung der symptomatischen Kontrolle erfordert, innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese. Teilnehmer, die stabile Dosen von Diuretika für Aszites für ≥ 2 Monate vor der Apherese einnehmen, sind geeignet.
12. Unkontrollierter Pleuraerguss oder Perikarderguss, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
13. Krebsbedingte Rückenmarkskompression, Leptomeningeale Erkrankung oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und radiologisch stabil (definiert als 2 Hirnbilder [beide nach Behandlung], sollten beide mindestens 4 Wochen auseinanderliegend aufgenommen sein und keine Hinweise auf intrakranielles Fortschreiten zeigen) und klinisch aufgelöst oder stabil; nicht erforderlich kontinuierliche Kortikosteroide in einer Dosis über 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 4 Wochen vor der Apherese.
14. Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Apherese erhalten, oder lokale radioaktive Partikelimplantation innerhalb von 6 Monaten oder 3 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) erhalten.
15. Lokale Behandlung (wie: Operation, Ablation, transarterielle Chemoembolisation [TACE]) innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese erhalten, oder Vorhandensein von nicht verheilten Wunden.
16. Inaktivierten oder Lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese erhalten.
17. Bluttransfusionen innerhalb von 14 Tagen und/oder Wachstumsfaktor-Unterstützung innerhalb von 21 Tagen vor der Apherese.

18. Systemische Behandlung erhalten und die Mindestanforderung für die Auswaschphase vor der Apherese nicht erfüllt:

    • Immun-Checkpoint-Inhibitor: innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist).
    • Chemotherapie, kleine Molekül-Zieltherapie: innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist).
    • Experimentelle Antikrebsmedikamente oder andere systemische Antikrebsbehandlungen einschließlich chinesischer Kräutermedizin, chinesischer Arzneimittel: innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist).
    • Systemische Dosierung von Steroid(en) (ausgenommen: nasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen [z.B. intraartikuläre Injektion]; systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten; Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen [z.B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation]) oder andere Immunmodulatoren (z.B. Interleukine, Interferone, Thymosine, etc.): innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, was kürzer ist).

19. Hat eine Anamnese anderer Primärkrebsarten, mit Ausnahmen von:

    • Tumoren mit geringem Metastasierungspotenzial, die durch Exzision geheilt wurden (wie: Basalzellkarzinom der Haut).
    • Geheiltes Carcinoma in situ.
20. Anamnese von oder mit aktiven Immundefizienz-Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV [Humanes Immundefizienz-Virus; positive HIV-1/2-Antikörper], systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, Hypophysenentzündung, Multiple Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, etc.; Ausnahmen sind: Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie, Teilnehmer mit Hypothyreose, die nach Hormonersatztherapie stabilisiert sind, jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Behandlung erfordert, und andere Erkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes klinisch nicht signifikant sind).
21. Aktive Hepatitis-C-Virus-Infektion (Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und HCV-RNA positiv).
22. Gemäß der Anamnese, Teilnehmer, bei denen bekannt ist, dass sie mit HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV) ko-infiziert sind.
23. Syphilis-Infektion (Syphilis-Antigen und -Antikörper positiv).
24. Aktive Infektion, die systemische Behandlung erfordert (prophylaktische Gabe von Antiinfektiva ist erlaubt; diejenigen, die vor dem Screening eine antivirale Therapie für HBV-Infektion begonnen haben, müssen die Behandlung während der gesamten Studie fortsetzen; für HBsAg-positive und/oder HBcAb-positive Teilnehmer, die vor dem Screening nicht auf antiviralen Medikamenten waren, muss mindestens 1 Woche vor der Zellinfusion eine antivirale Therapie begonnen werden, wobei Tenofovir als bevorzugtes antivirales Mittel gilt).
25. Anamnese von Herzrhythmusstörungen (wie multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (NCI CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events] v5.0 Grad 3); es sei denn, kontrolliert durch einen Schrittmacher (Absprache mit dem Studienarzt erforderlich); symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
26. Deutlicher klinischer Hinweis auf Demenz oder Veränderungen des geistigen Zustands.
27. Herzinsuffizienz: Herzfunktion Klasse III oder IV gemäß den New York Heart Association (NYHA)-Herzfunktionsklassifikationsstandards.
28. Teilnehmer verwenden voll dosierte lang wirksame orale oder parenterale Antikoagulantien oder thrombolytische Mittel zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. Die Verwendung von kurz wirksamen direkten oralen Antikoagulantien zu therapeutischen und prophylaktischen Zwecken ist erlaubt.
29. Teilnehmer mit einer der folgenden blutungsassoziierten Bedingungen: Aktive Blutungsereignisse ≥ Grad 3 (gemäß NCI CTCAE v5.0) innerhalb von 12 Monaten vor der Apherese, dokumentierte Anamnese von gastrointestinalen Varizenblutungen oder klinisch signifikante Anamnese von oberen gastrointestinalen Blutungen.
30. Offensichtliches Risiko oder Neigung zu Blutungen.
31. In Schwangerschaft oder Stillzeit, oder Planung einer Schwangerschaft während des Studienzeitraums.
32. Anamnese oder aktueller Nachweis jeglicher Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ermessen des Prüfarztes die Studienergebnisse verfälschen, die Sicherheit des Teilnehmers und/oder die Studiencompliance beeinträchtigen könnte.
33. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese, oder geplante Operation während der Studie oder innerhalb von mindestens 4 Wochen nach Studienbehandlungsverabreichung. (Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter Lokalanästhesie durchgeführt werden, können teilnehmen).
34. Jegliche nicht aufgelöste Toxizität NCI CTCAE ≥ Grad 2 von vorheriger Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den Laborwerten. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, die nicht vernünftigerweise durch die Behandlung mit Studienintervention verschlimmert werden kann, einschließlich Grad-2-Neuropathie, können nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden.
35. Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
36. Teilnehmer mit HLTV-Infektion (HLTV-Antikörper positiv).