En studie for å evaluere C-CAR031 i glypikan-3 (GPC3)+ avansert/gjentatt hepatocellulært karsinom (HCC)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren deltar frivillig i studien, og den enkelte eller deres verge signerer informert samtykkeerklæringen (ICF).
2. 18–75 år ved signering av ICF.

3. Deltakere i klinisk studie med avansert HCC bekreftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøkelse med følgende krav (blandet HCC-kolangiokarsinom er ikke tillatt):

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C eller B (ikke egnet for kirurgi/lokalbehandling, inkluderer ablativ terapi, intervensjonell og stråleterapi) eller stadium II–III (ikke egnet for kirurgi/lokalbehandling, inkluderer ablativ terapi, intervensjonell og stråleterapi) i henhold til Kinas leverkreftstadiestandard (CNLC).
   • Child–Pugh poengsum ≤ 6.
   • Deltakere må ha en GPC3-positiv svulst som bestemt av et sentrallaboratorium ved bruk av en analytisk validert IHC-analyse. Deltakere med ukjent GPC3-status er ikke kvalifiserte for denne studien.
4. Deltakere som har progrediert eller er intolerante overfor minst to tidligere linjer med standardisert systemisk terapi, og mangler andre effektive behandlinger; Systemisk terapi-intoleranse defineres som: legemiddelrelaterte bivirkninger eller sideeffekter forårsaket av systemisk terapi (inkludert, men ikke begrenset til, målrettet terapi, immunterapi) hos pasienter med HCC som hindrer pasienter i å fortsette behandlingen.
5. Minst én målbart målskade (som definert av RECIST v1.1) som ikke har gjennomgått tidligere lokale behandlinger som stråleterapi (unntatt skader med radiologisk bekreftet progresjon etter lokalbehandling), og som ikke er brukt for forskningsforhåndsprøvetakingsbiopsier (hvis bare én målskade eksisterer og må gjennomgå vevsbiopsi, må baselinestumorbildeforming utføres minst 14 dager etter biopsien).
6. ECOG prestasjonsstatus poengsum på 0 eller 1.
7. Minimal forventet levetid ≥12 uker, etter forskerens skjønn.
8. Den venstre ventrikkels utstøtningsfraksjon (LVEF) målt ved ekkokardiografi ≥45% og rapportert som ikke nedsatt. Måling må være innen 28 dager før aférese.

9. Laboratorietestresultatene oppfyller følgende studiekrav. Blodrutineundersøkelse

   • *Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Absolutt lymfocytantall ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Trombocyttantall ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobin ≥ 80g/L. *Uten transfusjon eller blodkomponenttransfusjon mottatt innen 28 dager før blodprøvetaking eller innen 14 dager før aférese; eller, uten granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller andre hematopoetiske stimulatorer administrert som støttebehandling innen 28 dager før blodprøvetaking eller innen 21 dager før aférese.

   Blodbiokjemi

   • Serum totalt bilirubin ≤ 2,5×ØVN (øvre grense for normal) i fravær av Gilberts syndrom, eller ≤ 3×ØVN hvis pasienten har Gilberts syndrom.
   • Aspartat transaminase (AST) og alanin transaminase (ALT) ≤5×ØVN.
   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • *Beregnet kreatininclearance ≥30ml/min. *Bestemt ved Cockcroft–Gault-ligningen ved bruk av faktisk kroppsvekt.

   Koagulasjon

   • Prothrombin tid Internasjonal normalisert forhold (PT-INR) ≤1,6.

10. Deltakere med Hepatitis B virus (HBV) infeksjon eller historie for infeksjon (karakterisert ved positiv HBsAg, [hepatitt B overflateantigen], og/eller påviselig HBV DNA, og/eller HbcAb [hepatitt B kjerneantistoff]) er kvalifiserte for inkludering bare hvis:

    • Deltakeren behandles med antiviral terapi, i henhold til institusjonell praksis, for å sikre tilstrekkelig virussuppresjon (HBV DNA mindre enn 2 000 IU/mL eller 10 000 kopier/mL).
    • Deltakere som tester positiv for HBsAg og/eller HBcAb må starte standard antiviral terapi i henhold til den nyeste utgaven av Retningslinjer for forebygging og behandling av kronisk hepatitt B minst 1 uke før celleinfusjon, med tenofovir anbefalt som foretrukket antiviralt middel.
11. Kvinnelige deltakere med barnepotensial må teste negativ for graviditet i serum eller urin; ikke-steriliserte deltakere (menn og kvinner) samtykker til å bruke effektive prevensjonsmidler i minst 12 måneder eller CAR-T under nedre deteksjonsgrense (LLD) ved dråpe digital polymerase chain reaction (ddPCR) avhengig av hva som inntreffer først etter C-CAR031-infusjon (inkludert deltakere som kun har mottatt lymfodepleterende kjemoterapi).

Eksklusjonskriterier:

1. Kjente livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor CAR-T-produktet eller dets hjelpestoffer, inkludert dimetylsulfoksid (DMSO).
2. Kjente allergier overfor lymfodepleterende midler, inkludert fludarabin og/eller syklofosfamid.
3. Historie for hepatisk encefalopati innen de siste 6 månedene før aférese eller behov for medikamenter for å forebygge eller kontrollere encefalopati (f.eks. lakulose, rifaximin, etc. infundert for formålet hepatisk encefalopati).
4. Deltakere med sentralnervesystem (CNS) sykdommer som epilepsi, alvorlig cerebral vaskulær stenose, eller de som har hatt cerebral infarkt eller andre cerebrale vaskulære ulykker innen 6 måneder, eller andre sykdommer med tydelige nevrologiske symptomer (inkludert psykiske lidelser).
5. Ukontrollerte eller interkurrente hjerte- eller lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom med tydelige symptomer, og moderat eller over vedvarende astma, med kjent historie for ikke-infeksiøs pneumoni som krever steroidbehandling, eller de som presenterer med akutt forverring eller progressiv ikke-infeksiøs pneumoni ved baseline, ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi, alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopatihistorie eller hjerteinfarkt eller hjerte-kar-kirurgibehandling inntruffet innen 6 måneder.
6. Historie for organtransplantasjon inkludert lever.

7. Tidligere behandling med:

   • Enhver CAR-T terapi. ELLER
   • Enhver terapi som er målrettet mot GPC3.
8. Svulstvolumet er større enn 50 % av levervevet.
9. Hovedportvene kreftembolus (Vp4, kreftembolus i hovedstammen av portvenen, med eller uten blodstrøm) på pre-LDC-bildeforming.
10. Historie for dyp venetrombose, lungeemboli, eller enhver annen betydelig tromboembolisme (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke som "betydelig") i løpet av de 3 månedene før aférese.
11. Klinisk meningsfull ascites, definert som enhver ascites som krever ikke-farmakologisk intervensjon (f.eks. paracentese) for å opprettholde symptomkontroll, innen 6 måneder før aférese. Deltakere på stabile doser av diuretika for ascites i ≥ 2 måneder før aférese er kvalifiserte.
12. Ukontrollert pleural effusjon eller perikardial effusjon som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang månedlig eller hyppigere).
13. Kreftrelatert ryggmargskompresjon, leptomeningeal sykdom, eller hjernemetastaser med mindre de er asymptomatiske, behandlet, og stabile radiologisk (definert som 2 hjernebilder, [begge etter behandling], begge skal være tatt minst 4 uker fra hverandre og vise ingen tegn til intrakranial progresjon) og løst eller stabilt klinisk; krever ikke kontinuerlige kortikosteroider i en dose over 10 mg/dag prednison eller ekvivalent i minst 4 uker før aférese.
14. Mottatt stråleterapi innen 6 uker av aférese, eller mottatt lokal radioaktiv partikkelimplantasjon innen 6 måneder eller 3 halveringstider (avhengig av hva som er lengst).
15. Mottatt lokalbehandling (slik som: kirurgi, ablasion, transarteriell-kjemoterapiembolisering [TACE]) innen 4 uker av aférese, eller eksistens av uhelbredt sår.
16. Mottatt inaktivert eller levende attenuert vaksine innen 4 uker før aférese.
17. Blodtransfusjoner innen 14 dager og/eller vekstfaktorstøtte innen 21 dager før aférese.

18. Mottatt systemisk behandling og oppfylte ikke minimumskravet for utvasking før aférese:

    • Immunsjekkpunkthemmer: innen 5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er kortest).
    • Kjemoterapi, liten molekyl målrettet terapi: innen 5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er kortest).
    • Eksperimentelle kreftmedisiner eller annen anti-kreft systemisk behandling inkludert kinesisk urtemedisin, kinesisk patentmedisin: innen 5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er kortest).
    • Systemisk dosering av steroid(er) (unntatt: intranasal, inhalert, topisk steroid eller lokal steroidinjeksjon [f.eks. intraartikulær injeksjon]; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10mg/dag prednison eller dets ekvivalent; steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjon [f.eks. datatomografi [CT] skanning premedikasjon]) eller andre immunmodulatorer (f.eks. Interleukiner, interferoner, tymosiner, etc.): innen 5 halveringstider eller 2 uker (avhengig av hva som er kortest).

19. Har en historie for andre primærkreftformer, med unntak av:

    • Svulster med lav metastasemulighet som er kurert ved eksisjon (slik som: basalcellekarsinom i huden).
    • Kurert carcinoma in situ.
20. Historie for eller med aktive immundefektsyklommer (inkludert, men ikke begrenset til, HIV [Human immundefektvirus; positiv HIV 1/2 antistoffer], systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt, myasthenia gravis, Graves sykdom, hypofysitt, multippel sklerose, neuromyelitis optica spektrumforstyrrelser, Guillain–Barré syndrom, og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, etc.; Følgende er unntak: deltakere med vitiligo eller alopecia, deltakere med hypotyreose som har stabilisert etter hormonerstattende terapi, enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk behandling, og andre sykdommer som anses ikke klinisk signifikante etter forskerens skjønn).
21. Aktiv Hepatitt C virusinfeksjon (Hepatitt C virus [HCV] antistoff positiv og HCV RNA positiv).
22. I henhold til medisinsk historie, deltakere som var kjent for å ha ko-infeksjon med HBV og hepatitt D virus (HDV).
23. Syfilisinfeksjon (Syfilis antigen og antistoff positiv).
24. Aktiv infeksjon krever systemisk behandling (profylaktisk administrasjon av anti-infeksjonsmedikasjon er tillatt; de som initierte antiviral terapi for HBV-infeksjon før screening må fortsette behandlingen gjennom studien; for HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive deltakere ikke på antivirale midler før screening, må antiviral terapi initieres minst 1 uke før celleinfusjon, med tenofovir foretrukket som antiviralt middel).
25. Historie for hjerterytmeforstyrrelser (slik som multifokale tidlige ventrikulære kontraksjoner, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi), som er symptomatiske eller krever behandling (NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 Grad 3); med mindre kontrollert av pacemaker (diskusjon med studielegen kreves); symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
26. Tydelig klinisk bevis for demens eller endringer i mentalt tilstand.
27. Hjertesvikt: hjertefunksjon av Klasse III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) hjertefunksjonsklassifiseringsstandarder.
28. Deltakere bruker full dose langtidsvirkende orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske agenter for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål. Bruk av korttidsvirkende direkte orale antikoagulantia for terapeutiske og profylaktiske formål er tillatt.
29. Deltakere med noen av følgende blødningsrelaterte tilstander: Aktive blødningshendelser ≥ Grad 3 (i henhold til NCI CTCAE v5.0) innen 12 måneder før aférese, Dokumentert historie for gastrointestinal variceal blødning, eller klinisk signifikant historie for øvre gastrointestinal blødning.
30. Åpenbar risiko eller tendens for blødning.
31. Være i graviditet eller ammeperiode, eller ha planer om å unnfange i løpet av studieperioden.
32. Historie eller nåværende bevis for enhver tilstand, terapi, eller laboratorieabnormalitet som, etter forskerens skjønn, kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens sikkerhet og/eller studiefølgsomhet.
33. Stor kirurgi innen 2 uker før aférese, eller har planlagt kirurgi i løpet av studien, eller innen et minimum av 4 uker etter studibehandlingsadministrasjon. (Merk: deltakere med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta).
34. Enhver uoppklart toksisitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo, og laboratorieverdiene. Deltakere med irreversibel toksisitet ikke rimelig forventet å bli forverret av behandling med studieintervensjon inkludert Grad 2 nevropati kan inkluderes etter konsultasjon med Sponsor.
35. Pasienter med alkohol- eller narkotikamisbruk.
36. Deltakere med HLTV-infeksjon (HLTV antistoff positiv).