Et studie til evaluering af C-CAR031 ved Glypican-3 (GPC3)+ avanceret/genopstået hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren deltager frivilligt i studiet, og individet eller deres juridiske værge underskriver det informerede samtykke (ICF).
2. 18 ~ 75 år på tidspunktet for underskrivning af ICF.

3. Kliniske forsøgsdeltagere med fremskreden HCC bekræftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøgelse med følgende krav (blandet HCC-kolangiocarcinom er ikke tilladt):

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C eller B (ikke egnet til kirurgi/lokal behandling, inkluderer ablativ terapi, interventionel og stråleterapi) eller stadium II-III (ikke egnet til kirurgi/lokal behandling, inkluderer ablativ terapi, interventionel og stråleterapi) ifølge Kinas levercancer-stadieinddeling (CNLC).
   • Child-Pugh score ≤ 6.
   • Deltagere skal have en GPC3-positiv tumor som fastsat af et centralt laboratorium ved hjælp af en analytisk valideret IHC-analyse. Deltagere med ukendt GPC3-status er ikke berettigede til dette studie.
4. Deltagere, der har haft progression eller er intolerante over for mindst to tidligere linjer af standardiseret systemisk terapi, og mangler andre effektive behandlinger; Systemisk terapi-intolerans defineres som: lægemiddelrelaterede bivirkninger eller sideeffekter forårsaget af systemisk terapi (herunder men ikke begrænset til målrettet terapi, immunterapi) hos patienter med HCC, der forhindrer patienter i at fortsætte behandlingen.
5. Mindst én målebar målskade (som defineret af RECIST v1.1), der ikke tidligere har gennemgået lokale terapier som stråleterapi (undtagen læsioner med radiologisk bekræftet progression efter lokal terapi), og som ikke er blevet brugt til forskningsforundersøgelsesbiopsier (hvis kun én målskade eksisterer og skal gennemgå vævsbiopsi, skal baseline-tumorbilleddannelse udføres mindst 14 dage efter biopsien).
6. ECOG-performance status score på 0 eller 1.
7. Minimal forventet levetid ≥12 uger, efter forskerens skøn.
8. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) målt ved echokardiografi ≥45% og rapporteret som ikke-nedsat. Målingen skal være inden for 28 dage før afærese.

9. Laboratorieprøveresultaterne opfylder følgende studie krav. Blodprøveundersøgelse

   • *Absolut neutrofil antal (ANC) ≥1.0×10^9/L.
   • Absolut lymfocyt antal ≥ 0.3×10^9/L.
   • *Trombocyt antal ≥ 75×10^9/L.
   • Hæmoglobin ≥ 80g/L. * Uden transfusion eller blodkomponent-transfusion modtaget inden for 28 dage før blodprøvetagning eller inden for 14 dage før afærese; eller, uden granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) eller andre hæmatopoietiske stimulatorer administreret som støttebehandling inden for 28 dage før blodprøvetagning eller inden for 21 dage før afærese.

   Blodbiokemi

   • Serum totalt bilirubin ≤ 2.5×ULN (øvre normalgrænse) i fravær af Gilberts syndrom, eller ≤ 3×ULN hvis patienten har Gilberts syndrom.
   • Aspartat transaminase (AST) og alanin transaminase (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumin ≥ 2.8 g/dL.
   • *Beregnet kreatinin clearance ≥30ml/min. * Som bestemt ved Cockcroft-Gault ligningen ved brug af faktisk kropsvægt.

   Koagulation

   • Prothrombin tid International normaliseret ratio (PT-INR) ≤1.6.

10. Deltagere med Hepatitis B virus (HBV) infektion eller historie for infektion (karakteriseret ved positiv HBsAg, [hepatitis B overfladeantigen], og/eller påviseligt HBV DNA, og/eller HbcAb [hepatitis B kernestof-antistof]) er kun berettigede til inklusion hvis:

    • Deltageren behandles med antiviral terapi, i henhold til institutionel praksis, for at sikre tilstrækkelig virussuppression (HBV DNA mindre end 2.000 IU/mL eller 10.000 kopier/mL).
    • Deltagere, der tester positiv for HBsAg og/eller HBcAb, skal påbegynde standard antiviral terapi i henhold til den seneste udgave af Retningslinjer for Forebyggelse og Behandling af Kronisk Hepatitis B mindst 1 uge før celleinfusion, med tenofovir anbefalet som det foretrukne antivirale middel.
11. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest i serum eller urin; ikke-steriliserede deltagere (mænd og kvinder) accepterer at anvende effektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder eller CAR-T under nedre detektionsgrænse (LLD) ved dråbe digital polymerase kædereaktion (ddPCR) hvad der indtræffer først efter C-CAR031 infusion (herunder deltagere, der kun har modtaget lymfodepleterende kemoterapi).

Eksklusionskriterier:

1. Kendt livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerans over for CAR-T-produktet eller dets hjælpestoffer, herunder dimethyl sulfoxid (DMSO).
2. Kendt allergi over for lymfodepleterende midler, herunder fludarabin og/eller cyclophosphamid.
3. Historie for hepatisk encefalopati inden for de sidste 6 måneder før afærese eller behov for medicin til forebyggelse eller kontrol af encefalopati (f.eks. lactulose, rifaximin, etc. infunderet med henblik på hepatisk encefalopati).
4. Deltagere med centrale nervesystems (CNS) sygdomme som epilepsi, alvorlig cerebral vaskulær stenose, eller dem, der har haft en cerebral infarkt eller andre cerebrale vaskulære ulykker inden for 6 måneder, eller andre sygdomme med tydelige neurologiske symptomer (herunder psykiske sygdomme).
5. Ukontrollerede eller samtidige kardiale eller pulmonale sygdomme, herunder men ikke begrænset til kronisk obstruktiv lungesygdom med tydelige symptomer, og moderat eller højere grad vedvarende astma, med kendt historie for ikke-infektiøs pneumoni, der kræver steroidbehandling, eller dem, der præsenterer med akut forværring eller progressiv ikke-infektiøs pneumoni ved baseline, ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi, alvorlig ikke-iskæmisk kardiomyopati historie eller myokardieinfarkt eller kardial vaskulær kirurgisk behandling indtruffet inden for 6 måneder.
6. Historie for organtransplantation inklusive lever.

7. Tidligere behandling med:

   • Enhver CAR-T terapi. ELLER
   • Enhver terapi, der målretter GPC3.
8. Tumorvolumenet er større end 50% af levervævet.
9. Hovedportåre cancer embolus (Vp4, cancer embolus i hovedstammen af portåren, med eller uden blodstrøm) på pre-LDC billeddannelse.
10. Historie for dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden signifikant tromboembolisme (venøs port eller kateter trombose eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som "signifikant") i løbet af de 3 måneder før afærese.
11. Klinisk meningsfuld ascites, defineret som enhver ascites, der kræver ikke-farmakologisk intervention (f.eks. paracentese) for at opretholde symptomatisk kontrol, inden for 6 måneder før afærese. Deltagere på stabile doser af diuretika for ascites i ≥ 2 måneder før afærese er berettigede.
12. Ukontrolleret pleural effusion eller pericardial effusion, der kræver tilbagevendende drænprocedurer (en gang månedligt eller hyppigere).
13. Kræftrelateret rygmarvskompression, leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser medmindre asymptomatiske, behandlede og stabile radiologisk (defineret som 2 hjernescanninger, [begge efter behandling], skal begge være taget mindst 4 uger fra hinanden og vise ingen tegn på intrakraniel progression) og løst eller stabilt klinisk; ikke krævende kontinuerlig kortikosteroider i en dosis over 10 mg/dag prednison eller ækvivalent i mindst 4 uger før afærese.
14. Modtaget stråleterapi inden for 6 uger af afærese, eller modtaget lokal radioaktiv partikelimplantation inden for 6 måneder eller 3 halveringstider (hvad der er længst).
15. Modtaget lokal behandling (såsom: kirurgi, ablation, transarteriel-kemoembolisering [TACE]) inden for 4 uger af afærese, eller eksistens af ikke-helet sår.
16. Modtaget inaktiveret eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før afærese.
17. Blodtransfusioner inden for 14 dage og/eller vækstfaktorstøtte inden for 21 dage før afærese.

18. Modtaget systemisk behandling og ikke opfyldt minimumskravet for udvaskning før afærese:

    • Immun checkpoint inhibitor: inden for 5 halveringstider eller 2 uger (hvad der er kortest).
    • Kemoterapi, lille molekyle målrettet terapi: inden for 5 halveringstider eller 2 uger (hvad der er kortest).
    • Eksperimentelle antikræftlægemidler eller anden antikræft systemisk behandling inklusive kinesisk urtemedicin, kinesisk patentmedicin: inden for 5 halveringstider eller 2 uger (hvad der er kortest).
    • Systemisk dosering af steroid(er) (undtaget: intranasale, inhalerede, topikale steroider eller lokale steroidinjektioner [f.eks. intraartikulær injektion]; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser overstiger ikke 10mg/dag prednison eller dens ækvivalent; steroider som premedicinering for overfølsomhedsreaktion [f.eks. computertomografi [CT] scanning premedicinering]) eller andre immunmodulatorer (f.eks. Interleukiner, interferoner, thymosiner, etc.): inden for 5 halveringstider eller 2 uger (hvad der er kortest).

19. Har en historie for andre primære kræftformer, med undtagelse af:

    • Tumorer med lav metastatisk potentiale, der er helbredt ved ekscision (såsom: basalcellecarcinom i huden).
    • Helbredt carcinoma in situ.
20. Historie for eller med aktive immundefekt sygdomme (herunder men ikke begrænset til HIV [Human immundefekt virus; positiv HIV 1/2 antistoffer], systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, Graves sygdom, hypofysebetændelse, multipel sklerose, neuromyelitis optica spektrum forstyrrelser, Guillain-Barré syndrom, og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, etc.; Følgende er undtagelser: deltagere med vitiligo eller alopeci, deltagere med hypotyreose, der har stabiliseret efter hormonudskiftningsterapi, enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling, og andre sygdomme, der anses for ikke klinisk signifikante efter forskerens skøn).
21. Aktiv Hepatitis C virus infektion (Hepatitis C virus [HCV] antistof positiv og HCV RNA positiv).
22. Ifølge sygehistorien, deltagere, der var kendt for at have co-infektion med HBV og hepatitis D virus (HDV).
23. Syfilis infektion (Syfilis antigen og antistof positiv).
24. Aktiv infektion kræver systemisk behandling (profylaktisk administration af antiinfektionsmedicin er tilladt; dem, der påbegyndte antiviral terapi for HBV infektion før screening skal fortsætte behandlingen gennem hele studiet; for HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive deltagere ikke på antivirale før screening, skal antiviral terapi påbegyndes mindst 1 uge før celleinfusion, med tenofovir foretrukket som det antivirale middel).
25. Historie for hjertearytmi (såsom multifokale premature ventrikulære kontraktioner, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 Grad 3); medmindre kontrolleret ved pacemaker (diskussion med Studie Lægen kræves); symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren på trods af behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
26. Klar klinisk evidens for demens eller ændringer i mental tilstand.
27. Hjertesvigt: hjertets funktion af Klasse III eller IV ifølge New York Heart Association (NYHA) hjertets funktionsklassifikationsstandarder.
28. Deltagere bruger fuld dosis langtidsvirkende orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutisk (i modsætning til profylaktisk) formål. Brug af korttidsvirkende direkte orale antikoagulantia til terapeutiske og profylaktiske formål er tilladt.
29. Deltagere med nogen af følgende blødningsrelaterede tilstande: Aktive blødningshændelser ≥ Grad 3 (ifølge NCI CTCAE v5.0) inden for 12 måneder før afærese, Dokumenteret historie for gastrointestinal variceal blødning, eller klinisk signifikant historie for øvre gastrointestinal blødning.
30. Åbenlys risiko eller tendens til blødning.
31. Værende i graviditet eller ammeperiode, eller har planer om at blive gravid i løbet af studieperioden.
32. Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormalitet, der efter forskerens skøn kan forvirre resultaterne af studiet, forstyrre deltagerens sikkerhed og/eller studieoverholdelse.
33. Større kirurgi inden for 2 uger før afærese, eller har planlagt kirurgi i løbet af studiet, eller inden for mindst 4 uger efter studiet behandlingsadministration. (Bemærk: deltagere med planlagte kirurgiske procedurer, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage).
34. Enhver uopklaret toksicitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 fra tidligere antikræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne. Deltagere med irreversibel toksicitet ikke rimeligt forventet at blive forværret af behandling med studieintervention inklusive Grad 2 neuropati kan inkluderes efter konsultation med Sponsor.
35. Patienter med alkohol- eller stofmisbrug.
36. Deltagere med HLTV infektion (HLTV antistof positiv).