Uno studio per valutare C-CAR031 nel carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato/recidivante con glicano-3 (GPC3)+

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante partecipa volontariamente allo studio e l'individuo o il suo tutore legale firma il modulo di consenso informato (ICF).
2. Età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma dell'ICF.

3. Partecipanti alla sperimentazione clinica con HCC avanzato confermato da esame istopatologico o citologico con i seguenti requisiti (non è consentito l'HCC-colangiocarcinoma misto):

   • Stadio B o C della classificazione BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non idoneo per chirurgia/trattamento locale, include terapia ablativa, terapia interventistica e radioterapia) o stadio II-III (non idoneo per chirurgia/trattamento locale, include terapia ablativa, terapia interventistica e radioterapia) secondo la classificazione cinese del tumore al fegato (CNLC).
   • Punteggio Child-Pugh ≤ 6.
   • I partecipanti devono avere un tumore GPC3-positivo determinato da un laboratorio centrale utilizzando un test IHC analiticamente validato. I partecipanti con stato GPC3 sconosciuto non sono idonei per questo studio.
4. Partecipanti che hanno avuto progressione o sono intolleranti ad almeno due precedenti linee di terapia sistemica standardizzata e mancanza di altri trattamenti efficaci; L'intolleranza alla terapia sistemica è definita come: reazioni avverse o effetti collaterali correlati al farmaco causati dalla terapia sistemica (inclusa ma non limitata a terapia mirata, immunoterapia) in pazienti con HCC che impediscono ai pazienti di continuare il trattamento.
5. Almeno una lesione bersaglio misurabile (come definito da RECIST v1.1) che non ha subito precedenti terapie locali come radioterapia (escluse lesioni con progressione confermata radiologicamente dopo terapia locale), e non è stata utilizzata per biopsie di pre-screening per la ricerca (se esiste solo una lesione bersaglio e deve subire biopsia tissutale, l'imaging tumorale basale deve essere eseguito almeno 14 giorni dopo la biopsia).
6. Punteggio di stato di performance ECOG 0 o 1.
7. Aspettativa di vita minima ≥12 settimane, a discrezione dello Sperimentatore.
8. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) misurata da ecocardiografia ≥45% e riportata come non compromessa. La misurazione deve essere entro 28 giorni prima dell'aferesi.

9. I risultati degli esami di laboratorio soddisfano i seguenti requisiti dello studio. Esame emocromocitometrico

   • *Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.0×10^9/L.
   • Conteggio assoluto dei linfociti ≥ 0.3×10^9/L.
   • *Conteggio piastrinico ≥ 75×10^9/L.
   • Emoglobina ≥ 80g/L. * Senza trasfusione o trasfusione di componenti del sangue ricevuta entro 28 giorni prima del prelievo di sangue o entro 14 giorni prima dell'aferesi; o, senza fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o altri stimolatori ematopoietici somministrati come trattamento di supporto entro 28 giorni prima del prelievo di sangue o entro 21 giorni prima dell'aferesi.

   Biochimica ematica

   • Bilirubina totale sierica ≤ 2.5×ULN (limite superiore del normale) in assenza di sindrome di Gilbert, o ≤ 3×ULN se il paziente ha la sindrome di Gilbert.
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumina ≥ 2.8 g/dL.
   • *Clearance della creatinina calcolata ≥30ml/min. * Come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo.

   Coagulazione

   • Rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina (PT-INR) ≤1.6.

10. Partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o storia di infezione (caratterizzata da HBsAg positivo, [antigene di superficie dell'epatite B], e/o HBV DNA rilevabile, e/o HbcAb [anticorpo anti-core dell'epatite B]) sono idonei per l'inclusione solo se:

    • Il partecipante è trattato con terapia antivirale, secondo la pratica istituzionale, per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA inferiore a 2.000 IU/mL o 10.000 copie/mL).
    • Partecipanti che risultano positivi per HBsAg e/o HBcAb devono iniziare la terapia antivirale standard secondo l'ultima edizione delle Linee guida per la prevenzione e il trattamento dell'epatite B cronica almeno 1 settimana prima dell'infusione cellulare, con tenofovir raccomandato come agente antivirale preferito.
11. Partecipanti femmine in età fertile devono avere test di gravidanza negativo nel siero o nelle urine; partecipanti non sterilizzati (maschi e femmine) accettano di adottare misure contraccettive efficaci per almeno 12 mesi o CAR-T al di sotto del limite di rilevabilità (LLD) mediante PCR digitale a goccia (ddPCR) a seconda di quale si verifichi prima dopo l'infusione di C-CAR031 (inclusi i partecipanti che hanno ricevuto solo chemioterapia linfodepletiva).

Criteri di esclusione:

1. Allergie, ipersensibilità o intolleranza potenzialmente letali note al prodotto CAR-T o ai suoi eccipienti, incluso dimetilsolfossido (DMSO).
2. Allergie note agli agenti linfodepletivi, inclusi fludarabina e/o ciclofosfamide.
3. Storia di encefalopatia epatica entro 6 mesi prima dell'aferesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia (es. lattulosio, rifaximina, ecc. somministrati per scopi di encefalopatia epatica).
4. Partecipanti con malattie del sistema nervoso centrale (SNC) come epilessia, grave stenosi cerebrale, o quelli che hanno avuto un infarto cerebrale o altri incidenti cerebrovascolari entro 6 mesi, o altre malattie con sintomi neurologici evidenti (inclusi disturbi mentali).
5. Malattie cardiache o polmonari non controllate o intercorrenti, incluse ma non limitate a, broncopneumopatia cronica ostruttiva con sintomi evidenti, e asma persistente moderato o superiore, con storia nota di polmonite non infettiva che richiede trattamento steroideo, o quelli che presentano esacerbazione acuta o polmonite non infettiva progressiva al basale, angina instabile, aritmia grave, storia di cardiomiopatia non ischemica grave o infarto miocardico o trattamento chirurgico vascolare cardiaco verificatosi entro 6 mesi.
6. Storia di trapianto d'organo incluso fegato.

7. Trattamento precedente con:

   • Qualsiasi terapia CAR-T. OPPURE
   • Qualsiasi terapia che mira a GPC3.
8. Il volume tumorale è superiore al 50% del tessuto epatico.
9. Embolo canceroso della vena porta principale (Vp4, embolo canceroso nel tronco principale della vena porta, con o senza flusso sanguigno) nell'imaging pre-LDC.
10. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi del porto venoso o del catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi prima dell'aferesi.
11. Ascite clinicamente significativa, definita come qualsiasi ascite che richiede intervento non farmacologico (es. paracentesi) per mantenere il controllo sintomatico, entro 6 mesi prima dell'aferesi. Partecipanti con dosi stabili di diuretici per ascite per ≥ 2 mesi prima dell'aferesi sono idonei.
12. Versamento pleurico o pericardico non controllato che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).
13. Compressione del midollo spinale correlata al cancro, malattia leptomeningea o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, trattate e stabili radiologicamente (definite come 2 immagini cerebrali, [entrambe dopo il trattamento], entrambe devono essere ottenute ad almeno 4 settimane di distanza e mostrare nessuna evidenza di progressione intracranica) e risolte o stabili clinicamente; non richiedono corticosteroidi continui a una dose superiore a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 4 settimane prima dell'aferesi.
14. Ricevuto radioterapia entro 6 settimane dall'aferesi, o ricevuto impianto di particelle radioattive locali entro 6 mesi o 3 emivite (a seconda di quale sia più lungo).
15. Ricevuto trattamento locale (come: chirurgia, ablazione, chemioembolizzazione transarteriale [TACE]) entro 4 settimane dall'aferesi, o esistenza di ferita non guarita.
16. Ricevuto vaccino inattivato o vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'aferesi.
17. Trasfusioni di sangue entro 14 giorni e/o supporto con fattori di crescita entro 21 giorni prima dell'aferesi.

18. Ricevuto trattamento sistemico e non ha soddisfatto il requisito minimo di washout prima dell'aferesi:

    • Inibitore del checkpoint immunitario: entro 5 emivite o 2 settimane (a seconda di quale sia più breve).
    • Chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole: entro 5 emivite o 2 settimane (a seconda di quale sia più breve).
    • Farmaci antitumorali sperimentali o altro trattamento sistemico antitumorale inclusi erbe cinesi, farmaci cinesi brevettati: entro 5 emivite o 2 settimane (a seconda di quale sia più breve).
    • Dosaggio sistemico di steroidi (esclusi: steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni locali di steroidi [es. iniezione intra-articolare]; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10mg/giorno di prednisone o equivalente; steroidi come premedicazione per reazione di ipersensibilità [es. premedicazione per tomografia computerizzata [TC]]) o altri immunomodulatori (es. interleuchine, interferoni, timosine, ecc.): entro 5 emivite o 2 settimane (a seconda di quale sia più breve).

19. Ha una storia di altri tumori primari, con eccezioni di:

    • Tumori con basso potenziale metastatico che sono stati curati con escissione (come: carcinoma basocellulare della pelle).
    • Carcinoma in situ curato.
20. Storia di o con malattie da immunodeficienza attive (inclusi ma non limitati a HIV [Virus dell'immunodeficienza umana; anticorpi HIV 1/2 positivi], lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide, miastenia grave, malattia di Graves, infiammazione ipofisaria, sclerosi multipla, disturbi dello spettro della neuromielite ottica, sindrome di Guillain-Barré, e polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, ecc.; Le seguenti sono eccezioni: partecipanti con vitiligine o alopecia, partecipanti con ipotiroidismo che si sono stabilizzati dopo terapia ormonale sostitutiva, qualsiasi malattia cronica della pelle che non richiede trattamento sistemico, e altre malattie che non sono ritenute clinicamente significative a discrezione dello Sperimentatore).
21. Infezione attiva da virus dell'epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo e HCV RNA positivo).
22. Secondo la storia medica, i partecipanti noti per avere co-infezione con HBV e virus dell'epatite D (HDV).
23. Infezione da sifilide (antigene e anticorpo della sifilide positivi).
24. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico (è consentita la somministrazione profilattica di farmaci anti-infezione; coloro che hanno iniziato la terapia antivirale per l'infezione da HBV prima dello screening devono continuare il trattamento per tutta la durata dello studio; per partecipanti HBsAg-positivi e/o HBcAb-positivi non in terapia antivirale prima dello screening, la terapia antivirale deve essere iniziata almeno 1 settimana prima dell'infusione cellulare, con tenofovir preferito come agente antivirale).
25. Storia di aritmia cardiaca (come contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (NCI CTCAE [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events] v5.0 Grado 3); a meno che non controllata da pacemaker (è richiesta discussione con il Medico dello Studio); fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
26. Chiara evidenza clinica di demenza o cambiamenti nello stato mentale.
27. Insufficienza cardiaca: funzione cardiaca di Classe III o IV secondo gli standard di classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA).
28. Partecipanti che usano anticoagulanti orali o parenterali a lunga durata d'azione a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (al contrario di profilattici). L'uso di anticoagulanti orali diretti a breve durata d'azione per scopi terapeutici e profilattici è consentito.
29. Partecipanti con una delle seguenti condizioni correlate a emorragia: Eventi emorragici attivi ≥ Grado 3 (secondo NCI CTCAE v5.0) entro 12 mesi prima dell'aferesi, Storia documentata di sanguinamento da varici gastrointestinali, o storia clinicamente significativa di emorragia gastrointestinale superiore.
30. Rischio o tendenza evidente di sanguinamento.
31. Essere in gravidanza o allattamento, o avere pianificato di concepire durante il periodo di studio.
32. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio che, a discrezione dello Sperimentatore, possa confondere i risultati dello studio, interferire con la sicurezza del partecipante e/o la conformità allo studio.
33. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'aferesi, o ha chirurgia pianificata durante lo studio, o entro un minimo di 4 settimane dopo la somministrazione del trattamento dello studio. (Nota: partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale possono partecipare).
34. Qualsiasi tossicità non risolta NCI CTCAE ≥ Grado 2 da precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio. Partecipanti con tossicità irreversibile non ragionevolmente prevista per essere esacerbata dal trattamento con l'intervento dello studio inclusa neuropatia di Grado 2 possono essere inclusi dopo consultazione con lo Sponsor.
35. Pazienti con abuso di alcol o droghe.
36. Partecipanti con infezione da HLTV (anticorpo HLTV positivo).