Um Estudo para Avaliar o C-CAR031 em Carcinoma Hepatocelular (CHC) Avançado/Recorrente com Glicano-3 (GPC3)+

Critérios de Inclusão:

1. O participante participa voluntariamente no estudo e o indivíduo ou seu representante legal assina o formulário de consentimento informado (FCI).
2. Idade entre 18 e 75 anos no momento da assinatura do FCI.

3. Participantes em ensaio clínico com CHC avançado confirmado por exame histopatológico ou citológico com os seguintes requisitos (não são permitidos CHC-colangiocarcinoma mistos):

   • Estádio C ou B do Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (não passível de cirurgia/tratamento local, incluindo terapia ablativa, intervencionista e radioterapia) ou estádio II-III (não passível de cirurgia/tratamento local, incluindo terapia ablativa, intervencionista e radioterapia) de acordo com a estadiagem chinesa do cancro do fígado (CNLC).
   • Pontuação Child-Pugh ≤ 6.
   • Os participantes devem ter um tumor positivo para GPC3, determinado por um laboratório central utilizando um ensaio IHC validado analiticamente. Participantes com estado GPC3 desconhecido não são elegíveis para este estudo.
4. Participantes que progrediram ou são intolerantes a pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistémica padronizada e carecem de outros tratamentos eficazes; a intolerância à terapia sistémica é definida como: reações adversas ou efeitos secundários relacionados com medicamentos causados pela terapia sistémica (incluindo, mas não se limitando a, terapia dirigida, imunoterapia) em doentes com CHC que impedem os doentes de continuar o tratamento.
5. Pelo menos uma lesão alvo mensurável (conforme definido pelo RECIST v1.1) que não tenha sido submetida a terapias locais prévias, como radioterapia (excluindo lesões com progressão confirmada radiologicamente após terapia local), e que não tenha sido utilizada para biópsias de pré-triagem de investigação (se existir apenas uma lesão alvo e for necessária biópsia tecidual, a imagem tumoral basal deve ser realizada pelo menos 14 dias após a biópsia).
6. Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0 ou 1.
7. Expectativa mínima de vida ≥ 12 semanas, a critério do Investigador.
8. A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) medida por ecocardiografia ≥ 45% e reportada como não comprometida. A medição deve ser realizada nos 28 dias anteriores à aférese.

9. Os resultados dos testes laboratoriais cumprem os seguintes requisitos do estudo. Exame de rotina sanguíneo

   • *Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.0×10^9/L.
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0.3×10^9/L.
   • *Contagem de plaquetas ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobina ≥ 80g/L. * Sem ter recebido transfusão ou transfusão de componentes sanguíneos nos 28 dias anteriores à colheita de sangue ou nos 14 dias anteriores à aférese; ou, sem ter recebido fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) ou outros estimuladores hematopoiéticos como tratamento de suporte nos 28 dias anteriores à colheita de sangue ou nos 21 dias anteriores à aférese.

   Bioquímica sanguínea

   • Bilirrubina total sérica ≤ 2.5×LLS (limite superior do normal) na ausência de síndrome de Gilbert, ou ≤ 3×LLS se o doente tiver síndrome de Gilbert.
   • Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤ 5×LLS.
   • Albumina ≥ 2.8 g/dL.
   • *Depuração de creatinina calculada ≥ 30 ml/min. * Determinado pela equação de Cockcroft-Gault utilizando o peso corporal real.

   Coagulação

   • Razão normalizada internacional do tempo de protrombina (RNI-TP) ≤ 1.6.

10. Participantes com infeção por vírus da hepatite B (VHB) ou história de infeção (caracterizada por HBsAg positivo, [antigénio de superfície da hepatite B], e/ou ADN do VHB detetável, e/ou HbcAb [anticorpo do núcleo da hepatite B]) são elegíveis para inclusão apenas se:

    • O participante estiver em tratamento com terapia antiviral, de acordo com a prática institucional, para garantir supressão viral adequada (ADN do VHB inferior a 2.000 UI/mL ou 10.000 cópias/mL).
    • Participantes que testem positivo para HBsAg e/ou HBcAb devem iniciar terapia antiviral padrão de acordo com a edição mais recente das Diretrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica pelo menos 1 semana antes da infusão celular, sendo recomendado tenofovir como agente antiviral preferencial.
11. Participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem testar negativo para gravidez no soro ou urina; participantes não esterilizados (homens e mulheres) concordam em tomar medidas contracetivas eficazes durante pelo menos 12 meses ou até que o CAR-T esteja abaixo do limite inferior de deteção (LID) por reação em cadeia da polimerase digital em gotas (ddPCR), o que ocorrer primeiro após a infusão de C-CAR031 (incluindo participantes que tenham recebido apenas quimioterapia de linfodepleção).

Critérios de Exclusão:

1. Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas e potencialmente fatais ao produto CAR-T ou aos seus excipientes, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO).
2. Alergias conhecidas aos agentes de linfodepleção, incluindo fludarabina e/ou ciclofosfamida.
3. História de encefalopatia hepática nos últimos 6 meses antes da aférese ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar encefalopatia (ex., lactulose, rifaximina, etc. infundidos para fins de encefalopatia hepática).
4. Participantes com doenças do sistema nervoso central (SNC) como epilepsia, estenose cerebral grave, ou que tenham tido um enfarte cerebral ou outros acidentes vasculares cerebrais nos últimos 6 meses, ou outras doenças com sintomas neurológicos evidentes (incluindo doenças mentais).
5. Doenças cardíacas ou pulmonares não controladas ou intercorrentes, incluindo, mas não se limitando a, doença pulmonar obstrutiva crónica com sintomas evidentes, e asma persistente moderada ou superior, com história conhecida de pneumonia não infeciosa que requer tratamento com esteroides, ou aqueles que apresentem exacerbação aguda ou pneumonia não infeciosa progressiva na linha de base, angina instável, arritmia grave, história de cardiomiopatia não isquémica grave ou enfarte do miocárdio ou tratamento cirúrgico vascular cardíaco ocorrido nos últimos 6 meses.
6. História de transplante de órgãos, incluindo fígado.

7. Tratamento prévio com:

   • Qualquer terapia CAR-T. OU
   • Qualquer terapia que tenha como alvo o GPC3.
8. O volume tumoral é superior a 50% do tecido hepático.
9. Êmbolo canceroso na veia porta principal (Vp4, êmbolo canceroso no tronco principal da veia porta, com ou sem fluxo sanguíneo) na imagem pré-LDC.
10. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outra tromboembolia significativa (trombose de porta venosa ou cateter ou trombose venosa superficial não são consideradas "significativas") durante os 3 meses anteriores à aférese.
11. Ascite clinicamente significativa, definida como qualquer ascite que requeira intervenção não farmacológica (ex., paracentese) para manter o controlo sintomático, nos 6 meses anteriores à aférese. Participantes sob doses estáveis de diuréticos para ascite durante ≥ 2 meses antes da aférese são elegíveis.
12. Derrame pleural ou pericárdico não controlado que requeira procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente).
13. Compressão da medula espinhal relacionada com cancro, doença leptomeníngea ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis radiologicamente (definido como 2 imagens cerebrais, [ambas após tratamento], ambas obtidas com pelo menos 4 semanas de intervalo e que não mostrem evidência de progressão intracraniana) e resolvidas ou estáveis clinicamente; não requerendo corticosteroides contínuos a uma dose superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente durante pelo menos 4 semanas antes da aférese.
14. Recebeu radioterapia nas 6 semanas anteriores à aférese, ou recebeu implantação local de partículas radioativas nos últimos 6 meses ou 3 meias-vidas (o que for mais longo).
15. Recebeu tratamento local (como: cirurgia, ablação, quimioembolização transarterial [TACE]) nas 4 semanas anteriores à aférese, ou existência de ferida não cicatrizada.
16. Recebeu vacina inativada ou atenuada nas 4 semanas anteriores à aférese.
17. Transfusões sanguíneas nos 14 dias anteriores e/ou suporte com fatores de crescimento nos 21 dias anteriores à aférese.

18. Recebeu tratamento sistémico e não cumpriu o requisito mínimo de washout antes da aférese:

    • Inibidor do ponto de verificação imunitário: dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais curto).
    • Quimioterapia, terapia dirigida com moléculas pequenas: dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais curto).
    • Fármacos anticancerígenos experimentais ou outro tratamento sistémico anticancerígeno, incluindo fitoterapia chinesa, medicamento patenteado chinês: dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais curto).
    • Dose sistémica de esteroides (excluindo: esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteroides [ex., injeção intra-articular]; corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas não excedendo 10mg/dia de prednisona ou equivalente; esteroides como pré-medicação para reação de hipersensibilidade [ex., pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]]) ou outros imunomoduladores (ex. Interleucinas, interferões, timosinas, etc.): dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais curto).

19. Tem história de outros cancros primários, com exceção de:

    • Tumores com baixo potencial metastático que foram curados por excisão (como: carcinoma basocelular da pele).
    • Carcinoma in situ curado.
20. História de ou com doenças de imunodeficiência ativas (incluindo, mas não se limitando a, VIH [Vírus da imunodeficiência humana; anticorpos VIH 1/2 positivos], lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, miastenia gravis, doença de Graves, inflamação pituitária, esclerose múltipla, doenças do espetro da neuromielite ótica, síndrome de Guillain-Barré, e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica, etc.; As seguintes são exceções: participantes com vitiligo ou alopecia, participantes com hipotiroidismo que estabilizaram após terapia de reposição hormonal, qualquer doença crónica da pele que não requeira tratamento sistémico, e outras doenças consideradas não clinicamente significativas a critério do Investigador).
21. Infeção ativa por vírus da hepatite C (anticorpo do vírus da hepatite C [VHC] positivo e ARN do VHC positivo).
22. De acordo com a história clínica, os participantes que se sabe terem co-infeção com VHB e vírus da hepatite D (VHD).
23. Infeção por sífilis (antigénio e anticorpo da sífilis positivos).
24. Infeção ativa que requer tratamento sistémico (é permitida administração profilática de medicação anti-infeciosa; aqueles que iniciaram terapia antiviral para infeção por VHB antes do rastreio devem continuar o tratamento durante todo o estudo; para participantes HBsAg-positivos e/ou HBcAb-positivos não em antivirais antes do rastreio, a terapia antiviral deve ser iniciada pelo menos 1 semana antes da infusão celular, sendo preferido tenofovir como agente antiviral).
25. História de arritmia cardíaca (como contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (NCI CTCAE [Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Cancro para Eventos Adversos] v5.0 Grau 3); a menos que controlada por pacemaker (requer discussão com o Médico do Estudo); fibrilhação auricular sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
26. Evidência clínica clara de demência ou alterações no estado mental.
27. Insuficiência cardíaca: função cardíaca de Classe III ou IV de acordo com os padrões de classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA).
28. Os participantes usam anticoagulantes orais de ação prolongada ou parentéricos em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). É permitido o uso de anticoagulantes orais diretos de ação curta para fins terapêuticos e profiláticos.
29. Participantes com qualquer uma das seguintes condições relacionadas com hemorragia: Eventos de hemorragia ativa ≥ Grau 3 (por NCI CTCAE v5.0) nos 12 meses anteriores à aférese, História documentada de hemorragia por varizes gastrointestinais, ou história clinicamente significativa de hemorragia gastrointestinal superior.
30. Risco ou tendência evidente de hemorragia.
31. Estar grávida ou em período de lactação, ou ter planos para conceber durante o período do estudo.
32. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que, a critério do Investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir com a segurança do participante e/ou conformidade com o estudo.
33. Cirurgia maior nas 2 semanas anteriores à aférese, ou ter cirurgia planeada durante o estudo, ou dentro de um mínimo de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo. (Nota: participantes com procedimentos cirúrgicos planeados a serem realizados sob anestesia local podem participar).
34. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE ≥ Grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais. Participantes com toxicidade irreversível não razoavelmente esperada de ser exacerbada pelo tratamento com a intervenção do estudo, incluindo neuropatia de Grau 2, podem ser incluídos após consulta com o Patrocinador.
35. Doentes com abuso de álcool ou drogas.
36. Participantes com infeção por HLTV (anticorpo HLTV positivo).