En studie för att utvärdera C-CAR031 vid Glypican-3 (GPC3)+ avancerad/återkommande hepatocellulär karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren deltar frivilligt i studien, och individen eller deras lagliga förmyndare undertecknar det informerade samtycket (ICF).
2. 18–75 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.

3. Kliniska försöksdeltagare med avancerad HCC bekräftad av histopatologisk eller cytologisk undersökning med följande krav (ingen blandad HCC-kolanglocancer tillåten):

   • Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C eller B (ej lämplig för kirurgi/lokal behandling, inkluderar ablativ terapi, interventionell och strålbehandling) eller stadium II-III (ej lämplig för kirurgi/lokal behandling, inkluderar ablativ terapi, interventionell och strålbehandling) enligt Kinas levercancerstadiesträd (CNLC).
   • Child-Pugh poäng ≤ 6.
   • Deltagare måste ha en GPC3-positiv tumör som bestäms av ett centralt laboratorium med en analytiskt validerad IHC-analys. Deltagare med okänd GPC3-status är inte berättigade till denna studie.
4. Deltagare som har progresserat eller är intoleranta mot minst två tidigare linjer av standardiserad systemisk terapi, och saknar andra effektiva behandlingar; Systemisk terapiintolerans definieras som: läkemedelsrelaterade biverkningar eller sidoeffekter orsakade av systemisk terapi (inklusive men inte begränsat till målriktad terapi, immunterapi) hos patienter med HCC som förhindrar patienter från att fortsätta behandlingen.
5. Minst en mätbar mållesion (som definieras av RECIST v1.1) som inte har genomgått tidigare lokalbehandlingar såsom strålbehandling (exklusive lesioner med radiologiskt bekräftad progression efter lokalbehandling), och inte har använts för forskningsförsöksbiopsier (om endast en mållesion finns och måste genomgå vävnadsbiopsi, måste baslinjetumörbildtagning utföras minst 14 dagar efter biopsin).
6. ECOG prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
7. Minimal livslängd ≥12 veckor, enligt utredarens bedömning.
8. Den vänsterkammarutstötningsfraktionen (LVEF) mätt med ekokardiografi ≥45% och rapporterad som icke-nedsatt. Mätningen måste vara inom 28 dagar före aferes.

9. Laboratorieresultaten uppfyller följande studie krav. Blodrutinundersökning

   • *Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0×10^9/L.
   • Absolut lymfocyttal ≥ 0,3×10^9/L.
   • *Trombocytantal ≥ 75×10^9/L.
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L. * Utan transfusion eller blodkomponenttransfusion inom 28 dagar före blodprovstagning eller inom 14 dagar före aferes; eller, utan granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller andra hematopoietiska stimulatorer administrerade som stödjande behandling inom 28 dagar före blodprovstagning eller inom 21 dagar före aferes.

   Blodbiokemi

   • Serum totalt bilirubin ≤ 2,5×ULN (övre normalgräns) i frånvaro av Gilberts syndrom, eller ≤ 3×ULN om patienten har Gilberts syndrom.
   • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤5×ULN.
   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • *Beräknad kreatininclearance ≥30 ml/min. * Som bestäms av Cockcroft-Gault ekvation med användning av faktisk kroppsvikt.

   Koagulation

   • Protrombin tid International normalized ratio (PT-INR) ≤1,6.

10. Deltagare med Hepatit B-virus (HBV) infektion eller infektionshistorik (som kännetecknas av positiv HBsAg, [hepatit B ytantigen], och/eller detekterbart HBV-DNA, och/eller HbcAb [hepatit B kärnantikropp]) är berättigade till inklusion endast om:

    • Deltagaren behandlas med antiviral terapi, enligt institutionell praxis, för att säkerställa adekvat virussuppression (HBV-DNA mindre än 2 000 IE/mL eller 10 000 kopior/mL).
    • Deltagare som testar positiv för HBsAg och/eller HBcAb måste inleda standard antiviral terapi enligt den senaste utgåvan av Riktlinjer för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B minst 1 vecka före cellinfusion, med tenofovir rekommenderat som det föredragna antivirala medlet.
11. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste testa negativt för graviditet i serum eller urin; icke-steriliserade deltagare (män och kvinnor) samtycker till att använda effektiva preventivmedel i minst 12 månader eller CAR-T under nedre detektionsgräns (LLD) med droppdigital polymeraskedjereaktion (ddPCR) vilket som inträffar först efter C-CAR031 infusion (inklusive deltagare som endast har fått lymfdepleterande kemoterapi).

Exklusionskriterier:

1. Kända livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot CAR-T-produkten eller dess hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid (DMSO).
2. Kända allergier mot lymfdepleterande medel, inklusive fludarabin och/eller cyklofosfamid.
3. Historik av hepatisk encefalopati inom de senaste 6 månaderna före aferes eller behov av läkemedel för att förebygga eller kontrollera encefalopati (t.ex. laktulos, rifaximin, etc infunderat för ändamål av hepatisk encefalopati).
4. Deltagare med centrala nervsystem (CNS) sjukdomar såsom epilepsi, svår cerebral vaskulär stenos, eller de som har haft en cerebral infarkt eller andra cerebrala vaskulära olyckor inom 6 månader, eller andra sjukdomar med uppenbara neurologiska symptom (inklusive psykiska sjukdomar).
5. Okontrollerade eller samtidiga hjärt- eller lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till, kronisk obstruktiv lungsjukdom med uppenbara symptom, och måttlig eller högre persistent astma, med känd historik av icke-infektiös pneumoni som kräver steroidbehandling, eller de som presenterar med akut förvärring eller progressiv icke-infektiös pneumoni vid baslinje, instabil angina, svår arytmi, svår icke-ischemisk kardiomyopati historik eller myokardieinfarkt eller kardiovaskulär kirurgisk behandling inträffad inom 6 månader.
6. Historik av organtransplantation inklusive lever.

7. Tidig behandling med:

   • Vilken CAR-T-terapi som helst. ELLER
   • Vilken terapi som helst som är riktad mot GPC3.
8. Tumörvolymen är större än 50% av levervävnaden.
9. Huvudportalven cancerembolus (Vp4, cancerembolus i portalvenens stam, med eller utan blodflöde) på pre-LDC bildtagning.
10. Historik av djup ventrombos, lungemboli, eller någon annan signifikant tromboembolism (venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos betraktas inte som "signifikant") under de 3 månaderna före aferes.
11. Kliniskt meningsfull ascites, definierad som någon ascites som kräver icke-farmakologisk intervention (t.ex. paracentes) för att upprätthålla symtomkontroll, inom 6 månader före aferes. Deltagare på stabila doser av diuretika för ascites i ≥ 2 månader före aferes är berättigade.
12. Okontrollerad pleuravätska eller perikardialvätska som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång per månad eller oftare).
13. Cancerrelaterad ryggmärgskompression, leptomeningeal sjukdom, eller hjärnmetastaser om inte asymptomatiska, behandlade och stabila radiologiskt (definierat som 2 hjärnbilder, [båda efter behandling], bör båda erhållas med minst 4 veckors mellanrum och visa inga tecken på intrakraniell progression) och lösta eller stabila kliniskt; kräver inte kontinuerliga kortikosteroider i en dos över 10 mg/dag prednison eller ekvivalent i minst 4 veckor före aferes.
14. Mottagen strålbehandling inom 6 veckor av aferes, eller mottagen lokal radioaktiv partikelimplantation inom 6 månader eller 3 halveringstider (vilket som är längre).
15. Mottagen lokalbehandling (såsom: kirurgi, ablation, transarteriell-kemoinfarkt [TACE]) inom 4 veckor av aferes, eller existens av oläkta sår.
16. Mottagen inaktiverat eller levande försvagat vaccin inom 4 veckor före aferes.
17. Blodtransfusioner inom 14 dagar och/eller tillväxtfaktorstöd inom 21 dagar före aferes.

18. Mottagen systemisk behandling och uppfyllde inte minimikravet för uttvättning före aferes:

    • Immuncheckpoint inhibitor: inom 5 halveringstider eller 2 veckor (vilket som är kortare).
    • Kemoterapi, småmolekyl målriktad terapi: inom 5 halveringstider eller 2 veckor (vilket som är kortare).
    • Experimentella antikancerläkemedel eller andra antikancer systemiska behandlingar inklusive kinesisk örtmedicin, kinesiskt patentläkemedel: inom 5 halveringstider eller 2 veckor (vilket som är kortare).
    • Systemisk dosering av steroid(er) (exklusive: intranasal, inhalerad, topikal steroid eller lokal steroidinjektion [t.ex. intraartikulär injektion]; systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser överstiger inte 10 mg/dag prednison eller dess ekvivalent; steroid som premedicinering för överkänslighetsreaktion [t.ex. datortomografi [CT] skanning premedicinering]) eller andra immunmodulatorer (t.ex. interleukiner, interferoner, tymosiner, etc.): inom 5 halveringstider eller 2 veckor (vilket som är kortare).

19. Har en historik av andra primära cancrar, med undantag av:

    • Tumörer med låg metastatisk potential som har botats genom excision (såsom: basalcells cancer i huden).
    • Botad carcinoma in situ.
20. Historik av eller med aktiva immunbristsjukdomar (inklusive men inte begränsat till HIV [Humant immunbristvirus; positiv HIV 1/2 antikroppar], systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit, myasthenia gravis, Graves sjukdom, hypofysinflammation, multipel skleros, neuromyelitis optica spektrumstörningar, Guillain-Barrés syndrom, och kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati, etc.; Följande är undantag: deltagare med vitiligo eller alopeci, deltagare med hypotyreos som har stabiliserats efter hormonersättningsterapi, någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk behandling, och andra sjukdomar som anses inte kliniskt signifikanta enligt utredarens bedömning).
21. Aktiv Hepatit C-virusinfektion (Hepatit C-virus [HCV] antikropp positiv och HCV-RNA positiv).
22. Enligt sjukhistoriken, deltagare som var kända för att ha saminfektion med HBV och hepatit D-virus (HDV).
23. Syfilisinfektion (Syfilis antigen och antikropp positiv).
24. Aktiv infektion kräver systemisk behandling (profylaktisk administration av antiinfektionsläkemedel är tillåten; de som inledde antiviral terapi för HBV-infektion före screening måste fortsätta behandlingen genom hela studien; för HBsAg-positiva och/eller HBcAb-positiva deltagare som inte var på antivirala före screening, måste antiviral terapi inledas minst 1 vecka före cellinfusion, med tenofovir föredragen som det antivirala medlet).
25. Historik av hjärtarytmi (såsom multifokal förtidig ventrikulär kontraktion, bigemini, trigemini, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 Grad 3); om inte kontrollerad av pacemaker (diskussion med studieöverläkaren krävs); symptomatisk eller okontrollerad atrieflimmer trots behandling, eller asymptomatisk ihållande ventrikulär takykardi.
26. Tydu kliniska bevis på demens eller förändringar i mentalt tillstånd.
27. Hjärtsvikt: hjärtfunktion av klass III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) hjärtfunktionsklassificeringsstandarder.
28. Deltagare använder full dos långverkande oral eller parenteral antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte. Användning av kortverkande direkta orala antikoagulantia för terapeutiska och profylaktiska ändamål är tillåtet.
29. Deltagare med något av följande blödningsrelaterade tillstånd: Aktiva blödningshändelser ≥ Grad 3 (enligt NCI CTCAE v5.0) inom 12 månader före aferes, Dokumenterad historik av gastrointestinal varixblödning, eller kliniskt signifikant historik av övre gastrointestinal blödning.
30. Uppenbar risk eller tendens till blödning.
31. Varande i graviditet eller amningsperiod, eller har plan att bli gravid under studieperioden.
32. Historik eller nuvarande bevis på något tillstånd, terapi, eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens bedömning, kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens säkerhet och/eller studieefterlevnad.
33. Större kirurgi inom 2 veckor före aferes, eller har kirurgi planerad under studien, eller inom minst 4 veckor efter studiebehandlingsadministration. (Obs: deltagare med planerade kirurgiska procedurer som ska utföras under lokal anestesi kan delta).
34. Någon olöst toxicitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 från tidigare antikancerterapi med undantag av alopeci, vitiligo, och laboratorievärdena. Deltagare med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med studieintervention inklusive Grad 2 neuropati kan inkluderas efter samråd med Sponsorn.
35. Patienter med alkohol- eller drogmissbruk.
36. Deltagare med HLTV-infektion (HLTV antikropp positiv).