Исследование по оценке C-CAR031 при Glypican-3 (GPC3)+ распространённом/рецидивирующем гепатоцеллюлярном раке (ГЦР)

Критерии включения:

1. Участник добровольно принимает участие в исследовании, и сам участник или его законный представитель подписывает форму информированного согласия (ИС).
2. Возраст от 18 до 75 лет на момент подписания ИС.

3. Участники клинического исследования с распространенным ГЦК, подтвержденным гистопатологическим или цитологическим исследованием, со следующими требованиями (смешанный ГЦК-холангиокарцинома не допускается):

   • Стадия C или B по классификации Барселонской клиники рака печени (BCLC) (не подлежит хирургическому/местному лечению, включая абляционную терапию, интервенционную и лучевую терапию) или стадия II-III (не подлежит хирургическому/местному лечению, включая абляционную терапию, интервенционную и лучевую терапию) по китайской стадировке рака печени (CNLC).
   • Балл по шкале Чайлд-Пью ≤ 6.
   • У участников должна быть опухоль, положительная по GPC3, что определяется центральной лабораторией с использованием аналитически валидированного ИГХ-теста. Участники с неизвестным статусом GPC3 не имеют права на участие в этом исследовании.
4. Участники, у которых наблюдался прогресс или непереносимость как минимум двух предыдущих линий стандартной системной терапии, и отсутствие других эффективных методов лечения; Непереносимость системной терапии определяется как: связанные с препаратом нежелательные реакции или побочные эффекты, вызванные системной терапией (включая, но не ограничиваясь, таргетной терапией, иммунотерапией) у пациентов с ГЦК, которые препятствуют продолжению лечения пациентами.
5. По крайней мере один измеримый целевой очаг (по определению RECIST v1.1), который ранее не подвергался местным методам лечения, таким как лучевая терапия (за исключением очагов с рентгенологически подтвержденным прогрессированием после местной терапии), и который не использовался для предварительного скринингового биопсийного исследования (если существует только один целевой очаг и должна быть проведена биопсия ткани, базовое визуализационное исследование опухоли должно быть выполнено как минимум через 14 дней после биопсии).
6. Оценка статуса работоспособности по ECOG 0 или 1.
7. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель, по усмотрению Исследователя.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), измеренная с помощью эхокардиографии, ≥45% и зарегистрированная как не нарушенная. Измерение должно быть выполнено в течение 28 дней до афереза.

9. Результаты лабораторных исследований соответствуют следующим требованиям исследования. Общий анализ крови

   • *Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1.0×10^9/л.
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0.3×10^9/л.
   • *Количество тромбоцитов ≥ 75×10^9/л.
   • Гемоглобин ≥ 80 г/л. * Без переливания крови или компонентов крови в течение 28 дней до забора крови или в течение 14 дней до афереза; или без введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или других стимуляторов гемопоэза в качестве поддерживающей терапии в течение 28 дней до забора крови или в течение 21 дня до афереза.

   Биохимия крови

   • Общий билирубин сыворотки ≤ 2.5×ВГН (верхняя граница нормы) при отсутствии синдрома Жильбера, или ≤ 3×ВГН, если у пациента синдром Жильбера.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5×ВГН.
   • Альбумин ≥ 2.8 г/дл.
   • *Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин. *Определяется по уравнению Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела.

   Коагуляция

   • Международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) ≤1.6.

10. Участники с инфекцией вируса гепатита B (ВГВ) или наличием инфекции в анамнезе (характеризуется положительным HBsAg [поверхностный антиген гепатита B] и/или определяемой ДНК ВГВ, и/или HBcAb [антитела к ядерному антигену гепатита B]) могут быть включены только если:

    • Участник получает противовирусную терапию в соответствии с институциональной практикой для обеспечения адекватного подавления вируса (ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл или 10 000 копий/мл).
    • Участники с положительным результатом на HBsAg и/или HBcAb должны начать стандартную противовирусную терапию в соответствии с последним изданием Руководства по профилактике и лечению хронического гепатита B как минимум за 1 неделю до инфузии клеток, при этом тенофовир рекомендуется в качестве предпочтительного противовирусного агента.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче; нестерилизованные участники (мужчины и женщины) соглашаются принимать эффективные меры контрацепции в течение как минимум 12 месяцев или до тех пор, пока CAR-T не будет ниже предела обнаружения (ПО) с помощью капельной цифровой полимеразной цепной реакции (ддПЦР), в зависимости от того, что наступит раньше, после инфузии C-CAR031 (включая участников, которые получили только лимфодеплетирующую химиотерапию).

Критерии исключения:

1. Известные угрожающие жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость продукта CAR-T или его вспомогательных веществ, включая диметилсульфоксид (ДМСО).
2. Известные аллергии на лимфодеплетирующие агенты, включая флударабин и/или циклофосфамид.
3. Наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии в течение последних 6 месяцев до афереза или необходимость приема лекарств для профилактики или контроля энцефалопатии (например, лактулоза, рифаксимин и т.д., вводимые с целью лечения печеночной энцефалопатии).
4. Участники с заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), такими как эпилепсия, тяжелый стеноз церебральных сосудов, или те, у кого был инфаркт мозга или другие цереброваскулярные события в течение 6 месяцев, или другие заболевания с выраженными неврологическими симптомами (включая психические заболевания).
5. Неконтролируемые или интеркуррентные сердечные или легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь, хроническую обструктивную болезнь легких с выраженными симптомами, и умеренную или выше стойкую астму, с известным анамнезом неинфекционной пневмонии, требующей лечения стероидами, или те, у кого на исходном уровне наблюдается острое обострение или прогрессирующая неинфекционная пневмония, нестабильная стенокардия, тяжелые аритмии, тяжелый неишемический кардиомиопатический анамнез или инфаркт миокарда или лечение сердечно-сосудистой хирургии, произошедшее в течение 6 месяцев.
6. Наличие в анамнезе трансплантации органов, включая печень.

7. Предыдущее лечение:

   • Любой терапией CAR-T. ИЛИ
   • Любой терапией, нацеленной на GPC3.
8. Объем опухоли превышает 50% ткани печени.
9. Раковая эмболия основной воротной вены (Vp4, раковая эмболия в стволе воротной вены, с кровотоком или без него) на визуализации до ЛДХ.
10. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или любой другой значительной тромбоэмболии (тромбоз венозного порта или катетера или поверхностный венозный тромбоз не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до афереза.
11. Клинически значимый асцит, определяемый как любой асцит, требующий немедикаментозного вмешательства (например, парацентеза) для поддержания симптоматического контроля, в течение 6 месяцев до афереза. Участники, получающие стабильные дозы диуретиков от асцита в течение ≥ 2 месяцев до афереза, имеют право на участие.
12. Неконтролируемый плевральный выпот или перикардиальный выпот, требующие повторных процедур дренирования (раз в месяц или чаще).
13. Связанная с раком компрессия спинного мозга, лептоменингеальная болезнь или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомны, пролечены и стабильны рентгенологически (определяется как 2 изображения головного мозга [оба после лечения], которые должны быть получены с интервалом не менее 4 недель и не показывать признаков внутричерепного прогрессирования) и разрешены или стабильны клинически; не требующие непрерывного приема кортикостероидов в дозе выше 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение как минимум 4 недель до афереза.
14. Получение лучевой терапии в течение 6 недель до афереза, или получение местной имплантации радиоактивных частиц в течение 6 месяцев или 3 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
15. Получение местного лечения (такого как: хирургия, абляция, трансартериальная химиоэмболизация [ТАХЭ]) в течение 4 недель до афереза, или наличие незажившей раны.
16. Получение инактивированной или живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до афереза.
17. Переливание крови в течение 14 дней и/или поддержка факторами роста в течение 21 дня до афереза.

18. Получение системного лечения и несоответствие минимальному требованию по периоду вымывания перед аферезом:

    • Ингибитор иммунных контрольных точек: в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что короче).
    • Химиотерапия, таргетная терапия малыми молекулами: в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что короче).
    • Экспериментальные противоопухолевые препараты или другие системные противоопухолевые методы лечения, включая китайские травяные лекарства, китайские патентованные лекарства: в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что короче).
    • Системное дозирование стероидов (за исключением: интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов [например, внутрисуставная инъекция]; системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента; стероиды в качестве премедикации при реакции гиперчувствительности [например, премедикация для компьютерной томографии (КТ)]) или других иммуномодуляторов (например, интерлейкины, интерфероны, тимозины и т.д.): в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что короче).

19. Наличие в анамнезе других первичных раков, за исключением:

    • Опухолей с низким метастатическим потенциалом, которые были излечены путем иссечения (например, базальноклеточная карцинома кожи).
    • Излеченного рака in situ.
20. Наличие в анамнезе или активные иммунодефицитные заболевания (включая, но не ограничиваясь, ВИЧ [вирус иммунодефицита человека; положительные антитела к ВИЧ 1/2], системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, миастения гравис, болезнь Грейвса, воспаление гипофиза, рассеянный склероз, оптикомиелит, синдром Гийена-Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия и т.д.; Исключения составляют: участники с витилиго или алопецией, участники с гипотиреозом, стабилизированным после заместительной гормональной терапии, любое хроническое кожное заболевание, не требующее системного лечения, и другие заболевания, которые, по усмотрению Исследователя, не являются клинически значимыми).
21. Активная инфекция вируса гепатита C (положительные антитела к вирусу гепатита C [ВГС] и положительная РНК ВГС).
22. Согласно анамнезу, участники, у которых была известна коинфекция ВГВ и вирусом гепатита D (ВГD).
23. Инфекция сифилиса (положительный антиген и антитела к сифилису).
24. Активная инфекция, требующая системного лечения (разрешается профилактическое введение противомикробных препаратов; те, кто начал противовирусную терапию по поводу инфекции ВГВ до скрининга, должны продолжать лечение на протяжении всего исследования; для участников с положительным HBsAg и/или HBcAb, не принимавших противовирусные препараты до скрининга, противовирусная терапия должна быть начата как минимум за 1 неделю до инфузии клеток, при этом тенофовир предпочтителен в качестве противовирусного агента).
25. Наличие в анамнезе сердечной аритмии (такой как мультифокальная желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (степень 3 по NCI CTCAE [Общая терминология критериев нежелательных явлений Национального института рака] v5.0); за исключением случаев, контролируемых кардиостимулятором (требуется обсуждение с лечащим врачом исследования); симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
26. Четкие клинические признаки деменции или изменения психического состояния.
27. Сердечная недостаточность: функция сердца III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
28. Участники используют полные дозы длительно действующих пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических агентов с терапевтической (в отличие от профилактической) целью. Использование короткодействующих прямых пероральных антикоагулянтов с терапевтической и профилактической целью разрешено.
29. Участники с любым из следующих состояний, связанных с кровотечением: Активные кровотечения ≥ степени 3 (по NCI CTCAE v5.0) в течение 12 месяцев до афереза, Документированный анамнез желудочно-кишечного варикозного кровотечения, или клинически значимый анамнез кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
30. Очевидный риск или склонность к кровотечению.
31. Нахождение в состоянии беременности или лактации, или планирование зачатия в период исследования.
32. Наличие в анамнезе или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые, по усмотрению Исследователя, могут исказить результаты исследования, повлиять на безопасность участника и/или соблюдение требований исследования.
33. Крупная хирургическая операция в течение 2 недель до афереза, или запланированная операция в ходе исследования, или в течение как минимум 4 недель после введения исследуемого лечения. (Примечание: участники с запланированными хирургическими процедурами, которые будут проводиться под местной анестезией, могут участвовать).
34. Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE ≥ степени 2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений. Участники с необратимой токсичностью, которая, как разумно ожидается, не усугубится при лечении исследуемым вмешательством, включая нейропатию степени 2, могут быть включены после консультации со Спонсором.
35. Пациенты со злоупотреблением алкоголем или наркотиками.
36. Участники с инфекцией HTLV (положительные антитела к HTLV).