難治性/再発性慢性リンパ性白血病 (CLL) 患者を対象とした経口生体利用可能な選択的 PI3Kδ 阻害剤である Roginolisib (IOA-244) とベネトクラクスおよびリツキシマブの併用の第 1/2 相非盲検試験

包含基準:

• 治療を必要とするiwCLL基準を満たす再発性/難治性CLL患者。
• 循環リンパ球増加症 > 5000 B細胞/マイクロリットル、骨髄関与 > 30%、触知可能な脾腫またはリンパ節 > 1.5 cmの少なくとも1つによって定義される測定可能な疾患を有する患者。 スクリーニング時のコンピュータ断層撮影 (CT) は 2 サイクルごとに実行し、追跡する必要があります (1 サイクル = 28 日)。
• 患者は、共有結合型 BTK 阻害剤を含む全身療法を含む、CLL に対する少なくとも 2 つの以前の治療を受けていなければなりません。
• 治療前および治療中の骨髄生検を受ける意欲のある患者。
• 治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントに署名した時点での年齢は18歳以上。 18歳未満の参加者に対するベネトクラクスとロギノリシブの併用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されているが、今後の小児試験の対象となる予定である。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2。

• 参加者は、以下に定義されている臓器および骨髄の機能を満たしている必要があります。

  • 血小板数 ≥50 x 109/L^^^
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × 施設内正常値上限値 (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3.0 × 制度上の ULN
  • クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min**
  • ^^^CLL の骨髄関与による血小板減少症: 安全慣らし運転では > 30 x 109/L、研究のランダム化部分では 20 x 109/L
  • *白血病性臓器障害、溶血、またはギルバート症候群に起因する増加を除く。 75 歳未満の患者は、ビリルビン値が 3.0 × ULN 以下である可能性があります。
  • ** コッククロフト ゴールト式によって計算されるか、24 時間の採尿によって測定されます。
• 臨床的に活動性のない中枢神経系疾患を患っている患者、または治療を受けて症状がなくなった患者、またはコルチコステロイドや抗けいれん剤を必要とする患者が研究に登録される場合があります。 症状がある患者の場合は、研究の実施に影響を与える可能性のあるCNS疾患を除外するために画像検査と腰椎穿刺を実行する必要があります。
• MRDを評価するために治療前および治療中の骨髄検査を受ける意欲があること。

• 研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊を行う意欲があること。

  • ロギノリシブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。
  • ベネトクラクスを妊婦に投与すると、胎児に悪影響を与える可能性があります。 抗 CD20 標的薬は胎児 B 細胞枯渇を引き起こす可能性があります。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング中の血清妊娠検査が陰性であること、およびサイクル 1 の 1 日目に血清妊娠検査が陰性であることが求められます。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
  • このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびロギノリシブまたはベネトクラクスの投与完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。 避妊は、リツキシマブの最後の投与後 12 か月以内に実施する必要があります。
• このプロトコルの要件への準拠を含む、書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 施設のガイドラインに従って感染予防と支持療法を受ける資格がある。

除外基準:

• 過去6か月以内にベネトクラクスまたはPI3K阻害剤による治療を受けた患者。 患者は、サイクル 1 の 1 日目以前の治療の 5 半減期以内に、CLL を対象とした抗がん療法を受けてはなりません。
• 治験治療開始予定日から30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者。 SARS-Co2ワクチンを含む他の種類のワクチンについては許可されています。
• 慢性高用量免疫抑制剤（シクロスポリンなど）またはプレドニゾン20 mg（または同等）QDを超える全身性ステロイドによる継続的な治療を必要とする患者。 たとえば、制御不能な自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) または特発性血小板減少性紫斑病 (ITP) の患者は、ヘモグロビン レベル > 8.0 g/dL または血小板 > 10,000 を維持するために、プレドニゾン (または同等品) を 1 日 1 回 (QD) 20 mg 以上必要とします。輸血サポートなしの mL。
• CLLから悪性度の非ホジキンリンパ腫（リヒター転移または前リンパ球性白血病）への転移の病歴があり、研究結果の解釈（バイオマーカー評価を含む）を妨げる可能性があります。
• 脱毛症または疲労を除いて、以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）。 以前の免疫療法による irAE は完全に解決しており、Cycle1 Day1 の少なくとも 2 週間前に解決している必要があります。
• この症状に対して他の治験薬の投与を受けている参加者。
• -治験治療開始の6か月以上前に、ロギノリシブまたはベネトクラクス、その製剤成分、または以前の抗CD20標的薬と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
• 全身性自己免疫疾患の病歴のある患者。

• CYP3A の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている参加者は参加資格がありません。 ベネトクラクスの用量が 50% に減量された場合は、中程度の CYP3A 阻害剤と P-gp 阻害剤を投与できます。 それ以外の場合、ベネトクラクスは強力または中程度の CYP3A 誘導剤を必要とする患者には禁忌です。

  • 研究が進行中であるため、定期的に医療参照データベースを参照することをお勧めします。 そのような参考資料の 1 つは、US-FDA の Web サイトです: (薬物相互作用 | 関連する規制ガイダンスおよび政策文書 | FDA)
  • 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、参加者は、他の薬剤との相互作用のリスク、および新しい薬の処方が必要な場合、または参加者が新しい市販薬や薬の購入を検討している場合にどうすべきかについてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。
• ベネトクラクスは胚・胎児に害を及ぼす可能性があり、ロギノリシブによる催奇形性または中絶効果の可能性は現時点では不明であるため、妊婦はこの研究から除外されています。 ロギノリシブまたはベネトクラクスによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの薬剤で治療されている場合は授乳を中止する必要があります。

• 他の原発性悪性腫瘍の病歴を持つ患者は、治験治療を妨げる治療を必要とする場合には除外されます。 例外は、自然経過または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない場合です。 例えば：

  • -治癒目的で外科的に治療された悪性腫瘍であり、治験治療の最初の投与前の2年以上に既知の活動性疾患が存在しない。
  • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子。
  • 疾患の証拠がない上皮内子宮頸癌が適切に治療されている。
  • 外科的/適切な治療を受けた低悪性度の早期の限局性前立腺癌で、疾患の証拠がない、または観察時に低リスクの限局性前立腺癌。
• 食物を飲み込むことができない、または経口薬の投与を妨げる上部消化管の状態。
• 心血管疾患の病歴または存在。治験責任医師の意見では、臨床試験への参加に影響を与える可能性があります。 スクリーニング時のQTcF > 470ミリ秒の患者。
• 過去2年以内の結核治療歴。
• -治験治療開始時に進行中の全身性の細菌、真菌、またはウイルス感染症（肝炎ウイルス感染症も含む）（静脈内[IV]抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を必要とすると定義される）。 他のすべての包含/除外基準が満たされ、登録時に活動性感染の証拠がなく、進行中の治療にベネトクラクスとの薬物間相互作用の重大なリスクがない場合、抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬による予防を受けている被験者は、特に除外されません。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症。潜在的な薬物間相互作用または骨髄毒性のリスク増加により、ベネトクラクスに干渉する可能性のある薬剤で治療されています。
• 治験責任医師の意見では、治験参加や治験薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または治験実施計画書治療を受ける患者の能力を損なう可能性がある、重篤なまたは制御されていない医学的障害または活動性感染症。
• 既知のアルコールまたは薬物乱用。