Uno studio di fase 1/2, in aperto, su Roginolisib (IOA-244), un inibitore selettivo di PI3Kδ biodisponibile per via orale in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) refrattaria/recidiva in combinazione con Venetoclax e Rituximab

Criteri di inclusione:

• Pazienti con CLL recidivante/refrattaria che soddisfano i criteri iwCLL per richiedere il trattamento.
• Pazienti con malattia misurabile definita da almeno uno tra: linfocitosi circolante > 5000 cellule B/microlitro, coinvolgimento del midollo osseo > 30%, splenomegalia palpabile o linfonodi > 1,5 cm. La tomografia computerizzata (TC) allo screening deve essere eseguita e seguita ogni 2 cicli (1 ciclo = 28 giorni).
• I pazienti devono aver ricevuto almeno due terapie precedenti per la LLC, inclusa la terapia sistemica contenente un inibitore covalente della BTK.
• Pazienti disposti a sottoporsi a biopsia del midollo osseo prima e dopo il trattamento.
• Età ≥18 anni, al momento della firma del consenso informato approvato dall'IRB. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di venetoclax in combinazione con roginolisib nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • Conta piastrinica ≥50 x 109/L^^^
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 ×limite superiore della norma istituzionale (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocitopenia dovuta al coinvolgimento midollare della CLL: > 30 x 109/L per il periodo di prova di sicurezza e 20 x 109/L per la parte randomizzata dello studio
  • *a meno che l'aumento non sia attribuito al coinvolgimento di organi leucemici, all'emolisi o alla sindrome di Gilbert. I pazienti di età < 75 anni possono avere una bilirubina ≤ 3,0 × ULN
  • ** calcolato con la formula di Cockcroft Gault o misurato mediante raccolta delle urine delle 24 ore
• Possono essere arruolati nello studio pazienti con malattia del sistema nervoso centrale clinicamente inattiva o malattia del sistema nervoso centrale trattata che non è più sintomatica o che necessitano di corticosteroidi o anticonvulsivanti. Per i pazienti che presentano sintomi, è necessario eseguire l'imaging e la puntura lombare per escludere una condizione del sistema nervoso centrale che possa influire sulla conduzione dello studio.
• Disponibilità a sottoporsi a un prelievo di midollo osseo pre-trattamento e durante il trattamento per valutare la MRD.

• Disponibilità a utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio.

  • Gli effetti di roginolisib sullo sviluppo del feto umano non sono noti.
  • Venetoclax può causare danni embrio-fetali se somministrato a donne in gravidanza. È probabile che gli agenti anti-CD20 causino la deplezione delle cellule B fetali. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Alle donne in età fertile sarà richiesto di avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su siero negativo il Giorno 1 del Ciclo 1. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
  • Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di roginolisib o venetoclax. La contraccezione deve essere condotta fino a 12 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di rituximab.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
• Idoneo a ricevere la profilassi delle infezioni e le cure di supporto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con venetoclax o inibitori PI3K negli ultimi 6 mesi. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia antitumorale diretta alla LLC entro 5 emivite della terapia prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Per quanto riguarda altri tipi di vaccini, compresi i vaccini SARS-Co2, questi sono consentiti.
• Pazienti che richiedono un trattamento continuo con immunosoppressori cronici ad alte dosi (ad es. Ciclosporina) o steroidi sistemici > 20 mg di prednisone (o equivalente) QD. Ad esempio, pazienti con anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), che richiedono > 20 mg una volta al giorno (QD) di prednisone (o equivalente) per mantenere livelli di emoglobina > 8,0 g/dl o piastrine > 10.000 mL senza supporto trasfusionale.
• Storia di trasformazione della LLC in linfoma non Hodgkin aggressivo (trasformazione di Richter o leucemia pro-linfocitica) che potrebbe altrimenti interferire con l'interpretazione dell'esito dello studio (inclusa la valutazione dei biomarcatori).
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > Grado 1) ad eccezione di alopecia o affaticamento. Eventuali irAE derivanti da una precedente immunoterapia devono avere una risoluzione completa e devono essersi risolti almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo1.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per questa condizione.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a roginolisib o venetoclax o ai loro componenti della formulazione o a precedenti agenti anti-CD20 più di 6 mesi prima dell'inizio dei trattamenti in studio.
• Pazienti con una storia di malattia autoimmune sistemica.

• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A non sono idonei. Gli inibitori moderati del CYP3A e gli inibitori della P-gp possono essere somministrati quando la dose di venetoclax è ridotta al 50%. Altrimenti, venetoclax è controindicato nei pazienti che necessitano di induttori del CYP3A forti o moderati.

  • A causa della ricerca in corso, si consiglia di consultare regolarmente i database di riferimento medico. Uno di questi riferimenti è il sito web della US-FDA: (Interazioni tra farmaci | Documenti normativi e politici pertinenti | FDA)
  • Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico.
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché venetoclax può causare danni embrio-fetali e il potenziale di effetti teratogeni o abortivi con roginolisib è attualmente sconosciuto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con roginolisib o venetoclax, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con questi agenti.

• I pazienti con una storia di altri tumori maligni primari sono esclusi quando necessitano di una terapia che interferisca con i trattamenti sperimentali. Fanno eccezione i casi in cui la storia naturale o il trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Per esempio:

  • Tumori maligni trattati chirurgicamente con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Cancro alla prostata localizzato di basso grado, in stadio iniziale, trattato chirurgicamente/adeguatamente senza evidenza di malattia o cancro alla prostata localizzato a basso rischio in osservazione.
• Incapacità di deglutire il cibo o qualsiasi condizione del tratto gastrointestinale superiore che precluda la somministrazione di farmaci per via orale.
• Storia o presenza di malattie cardiovascolari che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla partecipazione alla sperimentazione clinica. Pazienti con QTcF > 470 msec allo screening.
• Storia del trattamento della tubercolosi nei due anni precedenti.
• Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali (inclusa anche l'infezione virale dell'epatite) al momento dell'inizio del trattamento in studio (definite come richiedenti agenti antimicrobici, antifungini o antivirali per via endovenosa [IV]). I soggetti in profilassi antimicrobica, antifungina o antivirale non sono stati specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti, non vi è evidenza di infezione attiva al momento dell'arruolamento e il trattamento in corso non presenta un rischio significativo di interazione farmaco-farmaco con venetoclax.
• Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) trattata con agenti che possono interferire con venetoclax a causa di potenziali interazioni farmacologiche o di un aumento del rischio di mielotossicità.
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo.
• Noto abuso di alcol o sostanze.