Vaihe 1/2, avoin tutkimus, Roginolisib (IOA-244), suun kautta biosaatava, selektiivinen PI3Kδ-inhibiittori potilailla, joilla on refraktaarinen/relapsoitunut krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) yhdessä Venetoclaxin ja rituksimabin kanssa

Sisällön kriteerit:

• Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen CLL ja jotka täyttävät iwCLL:n kriteerit hoidon vaatimiseksi.
• Potilaat, joilla on mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista: kiertävä lymfosytoosi > 5000 B-solua/mikrolitra, luuytimen vaikutus > 30%, palpoitava splenomegalia tai imusolmukkeet > 1,5 cm. Tietokonetomografia (CT) on suoritettava seulonnassa ja sitä on seurattava 2 syklin välein (1 sykli = 28 päivää).
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään kaksi aiempaa CLL-hoitoa, mukaan lukien kovalenttista BTK-estäjää sisältävä systeeminen hoito.
• Potilaat, jotka haluavat tehdä esihoidon ja hoidon aikana luuydinbiopsian.
• Ikä ≥ 18 vuotta IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä. Koska venetoklaksin ja roginolisibin yhdistelmäkäytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin lapsitutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elin- ja ydintoiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Verihiutalemäärä ≥50 x 109/L^^^
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × laitoksen ULN
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min**
  • ^^^ Trombosytopenia, joka johtuu CLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta: > 30 x 109/l turvaajon aikana ja 20 x 109/l tutkimuksen satunnaistetussa osassa
  • *ellei lisääntyminen johdu leukeemisesta elimestä, hemolyysistä tai Gilbertin oireyhtymästä. Alle 75-vuotiailla potilailla bilirubiini voi olla ≤ 3,0 × ULN
  • ** laskettu Cockcroft Gaultin kaavalla tai mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä
• Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaita, joilla on kliinisesti inaktiivinen keskushermostosairaus tai hoidettu keskushermostosairaus, joka ei ole enää oireellinen, tai jotka tarvitsevat kortikosteroideja tai kouristuslääkkeitä. Potilaille, joilla on oireita, on suoritettava kuvantaminen ja lannepunktio, jotta voidaan sulkea pois keskushermostosairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuksen suorittamiseen.
• Halukkuus suorittaa esihoito ja hoidon aikana luuydin MRD:n arvioimiseksi.

• Halukkuus käyttää asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan.

  • Roginolibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta.
  • Venetoclax voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Anti-CD20-kohdistusaineet aiheuttavat todennäköisesti sikiön B-solujen ehtymisen. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana ja negatiivinen seerumin raskaustesti syklin 1 päivänä 1. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta roginolisibin tai venetoklaksin annon jälkeen. Ehkäisy on käytettävä 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen ottamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja, joka sisältää tämän pöytäkirjan vaatimusten noudattamisen.
• Oikeus saada infektioiden ehkäisyä ja tukihoitoa laitoksen ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa venetoklaxilla tai PI3K-estäjillä viimeisen 6 kuukauden aikana. Potilaat eivät saa olla saaneet CLL-ohjattua syöpähoitoa 5:n puoliintumisajan kuluessa ennen syklin 1 päivää 1.
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Mitä tulee muuntyyppisiin rokotteisiin, mukaan lukien SARS-Co2-rokotteet, ne ovat sallittuja.
• Potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa kroonisilla suuriannoksisilla immunosuppressantteilla (esim. syklosporiinilla) tai systeemisillä steroideilla > 20 mg prednisonia (tai vastaavaa) QD. Esimerkiksi potilaat, joilla on hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai idiopaattinen trombosytopeniapurppura (ITP), joka vaatii > 20 mg kerran päivässä (QD) prednisonia (tai vastaavaa) hemoglobiinitason ylläpitämiseksi > 8,0 g/dl tai verihiutaleita > 10 000 ml ilman verensiirtotukea.
• Aiempi CLL:n transformaatio aggressiiviseksi non-Hodgkin-lymfoomaksi (Richterin transformaatio tai pro-lymfosyyttinen leukemia), joka voi muuten häiritä tutkimuksen tulosten tulkintaa (mukaan lukien biomarkkeriarviointi).
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1), lukuun ottamatta kaljuutta tai väsymystä. Kaikkien aikaisemman immunoterapian aiheuttamien irAE:iden on hävinnyt täydellisesti ja niiden on oltava hävinneet vähintään 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1.
• Osallistujat, jotka saavat muita tämän tilan tutkimusaineita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin roginolisibi tai venetoklax tai niiden formulaatiokomponentit tai aiemmat anti-CD20-kohdistusaineet yli 6 kuukautta ennen tutkimushoitojen aloittamista.
• Potilaat, joilla on ollut systeeminen autoimmuunisairaus.

• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Kohtalaisia ​​CYP3A-estäjiä ja P-gp-estäjiä voidaan antaa, kun venetoklax-annosta pienennetään 50 %:iin. Muussa tapauksessa venetoklaksi on vasta-aiheinen potilaille, jotka tarvitsevat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A-induktoreita.

  • Jatkuvan tutkimuksen vuoksi on suositeltavaa käyttää säännöllisesti lääketieteellisiä viitetietokantoja. Yksi tällainen viittaus on US-FDA:n verkkosivusto: (Lääkevuorovaikutukset | Asiaankuuluvat sääntelyohjeet ja politiikka-asiakirjat | FDA)
  • Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos on määrättävä uusia lääkkeitä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska venetoklaksi saattaa aiheuttaa alkio-sikiövaurioita, ja roginolisibin mahdollisia teratogeenisia tai aborttivaikutuksia ei tällä hetkellä tunneta. Imetys on keskeytettävä, jos äitiä hoidetaan näillä lääkeaineilla, koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin roginolisib- tai venetoklax-hoidosta.

• Potilaat, joilla on ollut muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia, suljetaan pois, jos he tarvitsevat hoitoa, joka häiritsee tutkimushoitoja. Poikkeuksia ovat, jos luonnollinen tausta tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin. Esimerkiksi:

  • Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella ja joilla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuoden ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Riittävästi hoidettu nonmelanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta.
  • Kirurgisesti/asianmukaisesti hoidettu matala-asteinen, varhaisvaiheinen, paikallinen eturauhassyöpä ilman merkkejä sairaudesta tai vähäriskinen paikallinen eturauhassyöpä tarkkailussa.
• Kyvyttömyys niellä ruokaa tai mikä tahansa ylemmän maha-suolikanavan tila, joka estää suun kautta otettavien lääkkeiden antamisen.
• Sydän- ja verisuonisairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat vaikuttaa kliiniseen tutkimukseen osallistumiseen. Potilaat, joiden QTcF > 470 ms seulonnassa.
• Tuberkuloosihoidon historia kahden edellisen vuoden aikana.
• Meneillään olevat systeemiset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot (mukaan lukien myös hepatiittivirusinfektio) tutkimushoidon aloitushetkellä (määritelty edellyttävät suonensisäistä [IV] antimikrobisia, sieni- tai viruslääkkeitä). Mikrobilääkettä, sieni- tai viruslääkettä estäviä potilaita ei suljeta pois erityisesti, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät, aktiivisesta infektiosta ei ole näyttöä ilmoittautumisen yhteydessä eikä meneillään olevalla hoidolla ole merkittävää riskiä lääkkeiden yhteisvaikutuksista venetoklaxin kanssa.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, jota hoidetaan aineilla, jotka voivat häiritä venetoklaxia mahdollisten lääkeaineiden yhteisvaikutusten tai lisääntyneen myelotoksisuuden riskin vuoksi.
• Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö tai aktiivinen infektio, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen, tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai heikentää potilaan kykyä saada protokollahoitoa.
• Tunnettu alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö.