Um estudo de fase 1/2, aberto, de roginolisibe (IOA-244), um inibidor seletivo de PI3Kδ biodisponível por via oral em pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária/recidivante (LLC) em combinação com Venetoclax e rituximabe

Critérios de inclusão:

• Pacientes com LLC recidivante/refratária que atendem aos critérios iwCLL para necessidade de tratamento.
• Pacientes com doença mensurável definida por pelo menos um dos seguintes: linfocitose circulante > 5.000 células B/microlitro, envolvimento da medula óssea > 30%, esplenomegalia palpável ou linfonodos > 1,5 cm. A tomografia computadorizada (TC) na triagem deve ser realizada e acompanhada a cada 2 ciclos (1 ciclo = 28 dias).
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas terapias anteriores para LLC, incluindo terapia sistêmica contendo um inibidor covalente de BTK.
• Pacientes dispostos a se submeter a uma biópsia de medula óssea pré-tratamento e em tratamento.
• Idade ≥18 anos, no momento da assinatura do consentimento informado aprovado pelo IRB. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de venetoclax em combinação com roginolisibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem de plaquetas ≥50 x 109/L^^^
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN institucional
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min**
  • ^^^Trombocitopenia devido ao envolvimento medular da LLC: > 30 x 109/L para a introdução de segurança e 20 x 109/L para a porção randomizada do estudo
  • *a menos que o aumento seja atribuído ao envolvimento de órgãos leucêmicos, hemólise ou síndrome de Gilbert. Pacientes com < 75 anos podem ter bilirrubina ≤ 3,0 × LSN
  • ** calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas
• Pacientes com doença do SNC clinicamente inativa ou doença do SNC tratada que não é mais sintomática, ou que precisam de corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo. Para pacientes com sintomas presentes, exames de imagem e punção lombar devem ser realizados para excluir uma condição do SNC que possa impactar a condução do estudo.
• Disponibilidade para se submeter a uma medula óssea pré-tratamento e durante o tratamento para avaliar MRD.

• Disponibilidade para usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.

  • Os efeitos do roginolisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos.
  • Venetoclax pode causar danos embrionários e fetais quando administrado a mulheres grávidas. É provável que os agentes direcionados ao anti-CD20 causem depleção de células B fetais. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. As mulheres com potencial para engravidar deverão ter um teste sérico de gravidez negativo durante a triagem e um teste sérico de gravidez negativo no Ciclo 1, Dia 1. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
  • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de roginolisibe ou venetoclax. A contracepção deve ser realizada até 12 meses após a administração da última dose de rituximabe.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito, que inclui o cumprimento dos requisitos deste protocolo.
• Elegível para receber profilaxia de infecção e cuidados de suporte de acordo com as diretrizes institucionais.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento prévio com venetoclax ou inibidores PI3K nos últimos 6 meses. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anticâncer dirigida à LLC nas 5 meias-vidas da terapia antes do Ciclo 1, Dia 1.
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. No que diz respeito a outros tipos de vacinas, incluindo as vacinas SARS-Co2, estas são permitidas.
• Pacientes que necessitam de tratamento contínuo com imunossupressores crônicos em altas doses (por exemplo, ciclosporina) ou esteróides sistêmicos> 20 mg de prednisona (ou equivalente) QD. Por exemplo, pacientes com anemia hemolítica autoimune não controlada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), que requer > 20 mg uma vez ao dia (QD) de prednisona (ou equivalente) para manter níveis de hemoglobina > 8,0 g/dL ou plaquetas > 10.000 mL sem suporte transfusional.
• História de transformação de LLC em linfoma não-Hodgkin agressivo (transformação de Richter ou leucemia pró-linfocítica) que pode interferir na interpretação do resultado do estudo (incluindo avaliação de biomarcadores).
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia ou fadiga. Quaisquer irAEs de imunoterapia anterior devem ter resolução completa e devem ter sido resolvidos pelo menos 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação para esta condição.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao roginolisibe ou venetoclax ou seus componentes de formulação ou agentes direcionados anti-CD20 anteriores mais de 6 meses antes de iniciar os tratamentos do estudo.
• Pacientes com história de doença autoimune sistêmica.

• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A não são elegíveis. Inibidores moderados do CYP3A e inibidores da gp-P podem ser administrados quando a dose de venetoclax é reduzida para 50%. Caso contrário, venetoclax está contra-indicado em pacientes que necessitam de indutores fortes ou moderados do CYP3A.

  • Devido à pesquisa em andamento, recomenda-se consultar regularmente bancos de dados de referência médica. Uma dessas referências é o site do US-FDA: (Interações medicamentosas | Orientações regulatórias relevantes e documentos de política | FDA)
  • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento sem receita ou produto à base de plantas.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque venetoclax tem potencial para causar danos embriofetais e o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos com roginolisibe é atualmente desconhecido. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com roginolisib ou venetoclax, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com estes agentes.

• Pacientes com histórico de outras malignidades primárias são excluídos quando necessitam de terapia que irá interferir nos tratamentos em investigação. As exceções são se a história natural ou o tratamento não tiverem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental. Por exemplo:

  • Malignidades tratadas cirurgicamente com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença.
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata localizado de baixo grau, em estágio inicial, tratado cirurgicamente/adequadamente, sem evidência de doença ou câncer de próstata localizado de baixo risco em observação.
• Incapacidade de engolir alimentos ou qualquer condição do trato gastrointestinal superior que impeça a administração de medicamentos orais.
• História ou presença de doença cardiovascular, que na opinião do Investigador pode impactar a participação no ensaio clínico. Pacientes com QTcF > 470 mseg na triagem.
• História de tratamento de tuberculose nos últimos dois anos.
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais sistêmicas em curso (incluindo também hepatite viral) no momento do início do tratamento do estudo (definidas como a necessidade de agentes antimicrobianos, antifúngicos ou antivirais intravenosos [IV]. Os indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos, não houver evidência de infecção ativa no momento da inscrição e o tratamento em andamento não apresentar um risco significativo de interação medicamentosa com venetoclax.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que é tratada com agentes que podem interferir com venetoclax devido a potenciais interações medicamentosas ou aumento do risco de mielotoxicidade.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou prejudicaria a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo.
• Abuso conhecido de álcool ou substâncias.