Une étude ouverte de phase 1/2 sur le roginolisib (IOA-244), un inhibiteur sélectif de PI3Kδ biodisponible par voie orale chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire/en rechute en association avec le vénétoclax et le rituximab

Critères d'intégration :

• Patients atteints de LLC en rechute/réfractaire qui répondent aux critères iwCLL pour nécessiter un traitement.
• Patients présentant une maladie mesurable telle que définie par au moins l'un des éléments suivants : lymphocytose circulante > 5 000 cellules B/microlitre, atteinte médullaire > 30 %, splénomégalie palpable ou ganglions lymphatiques > 1,5 cm. La tomodensitométrie (TDM) lors du dépistage doit être réalisée et suivie tous les 2 cycles (1 cycle = 28 jours).
• Les patients doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs contre la LLC, y compris un traitement systémique contenant un inhibiteur covalent de la BTK.
• Patients disposés à subir un prétraitement et une biopsie de la moelle osseuse en cours de traitement.
• Âge ≥ 18 ans, au moment de la signature du consentement éclairé approuvé par la CISR. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du vénétoclax en association avec le roginolisib chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • Numération plaquettaire ≥50 x 109/L^^^
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × LSN institutionnelle
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min**
  • ^^^Thrombocytopénie due à une atteinte médullaire de la LLC : > 30 x 109/L pour la période de sécurité et 20 x 109/L pour la partie randomisée de l'étude
  • *sauf augmentation attribuée à une atteinte d'un organe leucémique, à une hémolyse ou au syndrome de Gilbert. Les patients âgés de < 75 ans peuvent avoir une bilirubine ≤ 3,0 × LSN.
  • ** calculé par la formule Cockcroft Gault ou mesuré par collecte d'urine sur 24 heures
• Patients atteints d'une maladie du SNC cliniquement inactive ou d'une maladie du SNC traitée qui n'est plus symptomatique, ou qui ont besoin de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants peuvent être inscrits à l'étude. Pour les patients présentant des symptômes, une imagerie et une ponction lombaire doivent être réalisées pour exclure une affection du SNC pouvant avoir un impact sur la conduite de l'étude.
• Volonté de subir une moelle osseuse avant et pendant le traitement pour évaluer le MRD.

• Volonté d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.

  • Les effets du roginolisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus.
  • Le vénétoclax peut nuire à l'embryon et au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Les agents ciblant les anti-CD20 sont susceptibles de provoquer une déplétion des lymphocytes B fœtaux. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Les femmes en âge de procréer devront subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique négatif au cycle 1, jour 1. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du roginolisib ou du vénétoclax. La contraception doit être effectuée jusqu'à 12 mois après la dernière dose de rituximab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit, qui inclut le respect des exigences de ce protocole.
• Éligible pour recevoir une prophylaxie des infections et des soins de soutien conformément aux directives institutionnelles.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant déjà reçu un traitement par vénétoclax ou inhibiteurs de PI3K au cours des 6 derniers mois. Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement anticancéreux dirigé contre la LLC dans les 5 demi-vies suivant le traitement avant le cycle 1, jour 1.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. En ce qui concerne les autres types de vaccins, y compris les vaccins contre le SRAS-Co2, ils sont autorisés.
• Patients nécessitant un traitement continu avec des immunosuppresseurs chroniques à haute dose (par exemple, la cyclosporine) ou des stéroïdes systémiques > 20 mg de prednisone (ou équivalent) une fois par jour. Par exemple, les patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune non contrôlée (AIHA) ou de purpura thrombocytopénique idiopathique (ITP), qui nécessitent > 20 mg une fois par jour (QD) de prednisone (ou équivalent) pour maintenir des taux d'hémoglobine > 8,0 g/dL ou de plaquettes > 10 000. mL sans support transfusionnel.
• Antécédents de transformation de la LLC en lymphome non hodgkinien agressif (transformation de Richter ou leucémie pro-lymphocytaire) qui pourrait autrement interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude (y compris l'évaluation des biomarqueurs).
• Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1), à l'exception de l'alopécie ou de la fatigue. Tout irAE résultant d'une immunothérapie antérieure doit avoir une résolution complète et doit avoir disparu au moins 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour cette condition.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au roginolisib ou au vénétoclax ou à leurs composants de formulation ou à des agents ciblant anti-CD20 antérieurs plus de 6 mois avant le début des traitements à l'étude.
• Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune systémique.

• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ne sont pas éligibles. Des inhibiteurs modérés du CYP3A et de la P-gp peuvent être administrés lorsque la dose de vénétoclax est réduite à 50 %. Sinon, le vénétoclax est contre-indiqué chez les patients nécessitant des inducteurs forts ou modérés du CYP3A.

  • En raison des recherches en cours, une consultation régulière des bases de données médicales de référence est recommandée. L'une de ces références est le site Web de l'US-FDA : (Interactions médicamenteuses | Documents d'orientation et de politique réglementaires pertinents | FDA)
  • Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le vénétoclax a le potentiel de provoquer des effets nocifs sur l'embryon et le fœtus et le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du roginolisib est actuellement inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère par roginolisib ou par vénétoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ces agents.

• Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes primitives sont exclus lorsqu'ils nécessitent un traitement qui interférera avec les traitements expérimentaux. Les exceptions sont si l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du schéma expérimental. Par exemple:

  • Tumeurs malignes traitées chirurgicalement à visée curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Carcinome cervical in situ correctement traité sans signe de maladie.
  • Cancer de la prostate localisé de bas grade, à un stade précoce, traité chirurgicalement/de manière adéquate sans signe de maladie ou cancer de la prostate localisé à faible risque lors de l'observation.
• Incapacité à avaler de la nourriture ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur empêchant l'administration de médicaments par voie orale.
• Antécédents ou présence d'une maladie cardiovasculaire qui, de l'avis de l'enquêteur, peut avoir un impact sur la participation à l'essai clinique. Patients avec un QTcF > 470 msec au moment du dépistage.
• Antécédents de traitement antituberculeux au cours des deux années précédentes.
• Infections systémiques bactériennes, fongiques ou virales en cours (y compris également l'hépatite virale) au moment du début du traitement à l'étude (défini comme nécessitant des agents antimicrobiens, antifongiques ou antiviraux intraveineux [IV]). Les sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis, il n'y a aucune preuve d'infection active au moment de l'inscription et le traitement en cours ne présente pas de risque significatif d'interaction médicamenteuse avec le vénétoclax.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), traitée avec des agents susceptibles d'interférer avec le vénétoclax en raison d'interactions médicamenteuses potentielles ou d'un risque accru de myélotoxicité.
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'enquêteur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou nuirait à la capacité du patient à recevoir le protocole thérapeutique.
• Abus connu d’alcool ou de substances.