Fáze 1/2, otevřená, studie roginolisibu (IOA-244), perorálně biologicky dostupného, ​​selektivního inhibitoru PI3Kδ u pacientů s refrakterní/relapsující chronickou lymfocytární leukémií (CLL) v kombinaci s venetoclaxem a rituximabem

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti s relabující/refrakterní CLL, kteří splňují kritéria iwCLL pro potřebu léčby.
• Pacienti s měřitelným onemocněním definovaným alespoň jedním z: cirkulující lymfocytóza > 5000 B buněk/mikrolitr, postižení kostní dřeně > 30 %, hmatná splenomegalie nebo lymfatické uzliny > 1,5 cm. Počítačová tomografie (CT) při screeningu musí být provedena a sledována každé 2 cykly (1 cyklus = 28 dní).
• Pacienti musí podstoupit alespoň dvě předchozí terapie CLL včetně systémové terapie obsahující kovalentní inhibitor BTK.
• Pacienti ochotní podstoupit předléčbu a při léčbě biopsii kostní dřeně.
• Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu schváleného IRB. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití venetoklaxu v kombinaci s roginolisibem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Počet krevních destiček ≥50 x 109/L^^^
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)*
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institucionální ULN
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min**
  • ^^^Trombocytopenie v důsledku postižení kostní dřeně CLL: > 30 x 109/l pro bezpečnostní náběh a 20 x 109/l pro randomizovanou část studie
  • *pokud není zvýšení připisováno postižení leukemických orgánů, hemolýze nebo Gilbertově syndromu. Pacienti ve věku < 75 let mohou mít bilirubin ≤ 3,0 × ULN
  • ** vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo měřeno na základě sběru moči za 24 hodin
• Do studie mohou být zařazeni pacienti s klinicky neaktivním onemocněním CNS nebo léčeným onemocněním CNS, které již není symptomatické, nebo kteří potřebují kortikosteroidy nebo antikonvulziva. U pacientů, kteří mají přítomné příznaky, musí být provedeno zobrazení a lumbální punkce, aby se vyloučil stav CNS, který by mohl ovlivnit průběh studie.
• Ochota podrobit se kostní dřeni před a po léčbě za účelem vyhodnocení MRD.

• Ochota používat vhodnou antikoncepci před vstupem do studie a po dobu účasti na studii.

  • Účinky roginolisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
  • Venetoclax může při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu embrya. Anti-CD20 cílená činidla pravděpodobně způsobí fetální depleci B-buněk. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Ženy ve fertilním věku budou muset mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a negativní těhotenský test v séru 1. den 1. cyklu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání roginolisibu nebo venetoklaxu. Antikoncepce se musí používat až 12 měsíců po užití poslední dávky rituximabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků tohoto protokolu.
• Nárok na profylaxi infekce a podpůrnou péči podle institucionálních směrnic.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v posledních 6 měsících dostávali předchozí léčbu venetoklaxem nebo inhibitory PI3K. Pacienti nesměli mít žádnou protirakovinnou terapii zaměřenou na CLL během 5 poločasů léčby před cyklem 1, dnem 1.
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Pokud jde o jiné typy vakcín, včetně vakcín proti SARS-Co2, tyto jsou povoleny.
• Pacienti vyžadující pokračující léčbu chronickými vysokými dávkami imunosupresiv (např. cyklosporin) nebo systémovými steroidy > 20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) QD. Například pacienti s nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA) nebo idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP), která vyžaduje > 20 mg jednou denně (QD) prednisonu (nebo ekvivalentu) k udržení hladin hemoglobinu > 8,0 g/dl nebo krevních destiček > 10 000 ml bez transfuzní podpory.
• Anamnéza transformace CLL na agresivní nehodgkinský lymfom (Richterova transformace nebo prolymfocytární leukémie), která může jinak interferovat s interpretací výsledku studie (včetně hodnocení biomarkerů).
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie nebo únavy. Jakékoli irAE z předchozí imunoterapie musí zcela vymizet a musí vymizet alespoň 2 týdny před 1. cyklem, dnem 1.
• Účastníci, kteří dostávají jiné vyšetřovací látky pro tento stav.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako roginolisib nebo venetoklax nebo jejich formulační složky nebo předchozí anti-CD20 cílená činidla více než 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Pacienti s anamnézou systémového autoimunitního onemocnění.

• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, nejsou způsobilí. Středně silné inhibitory CYP3A a P-gp lze podávat, když je dávka venetoklaxu snížena na 50 %. Jinak je venetoklax kontraindikován u pacientů vyžadujících silné nebo středně silné induktory CYP3A.

  • Vzhledem k probíhajícímu výzkumu se doporučuje pravidelné nahlížení do lékařských referenčních databází. Jedním z takových odkazů je webová stránka US-FDA: (Drogové interakce | Relevantní regulační směrnice a dokumenty o politice | FDA)
  • V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože venetoklax má potenciál způsobit poškození embrya a plodu a potenciál teratogenních nebo abortivních účinků u roginolisibu není v současné době znám. Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matky roginolisibem nebo venetoklaxem, by mělo být kojení přerušeno, pokud je matka léčena těmito přípravky.

• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity jsou vyloučeni, pokud vyžadují terapii, která bude interferovat s hodnocenou léčbou. Výjimkou jsou případy, kdy přirozená anamnéza nebo léčba nemají potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Například:

  • Malignity chirurgicky léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před první dávkou studijní léčby.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
  • Chirurgicky/adekvátně léčený lokalizovaný karcinom prostaty nízkého stupně v časném stadiu bez známek onemocnění nebo nízkorizikový lokalizovaný karcinom prostaty při pozorování.
• Neschopnost spolknout jídlo nebo jakýkoli stav horního gastrointestinálního traktu, který znemožňuje podávání perorálních léků.
• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může ovlivnit účast v klinické studii. Pacienti s QTcF > 470 ms při screeningu.
• Anamnéza léčby tuberkulózy v předchozích dvou letech.
• Probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce (včetně také virové infekce hepatitidy) v době zahájení studijní léčby (definované jako vyžadující intravenózní [IV] antimikrobiální, antifungální nebo antivirová činidla). Subjekty s antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou profylaxií nejsou specificky vyloučeny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení, neexistuje důkaz o aktivní infekci při zařazení a pokračující léčba nemá významné riziko lékové interakce s venetoklaxem.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která je léčena látkami, které mohou interferovat s venetoklaxem v důsledku potenciálních lékových interakcí nebo zvýšeného rizika myelotoxicity.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním léčiva ve studii nebo by mohla zhoršit schopnost pacienta přijímat protokolární terapii.
• Známé zneužívání alkoholu nebo návykových látek.